一、病因

　　急性腎小管壞死的主要病因傳統(tǒng)上分為急性腎缺血和急性腎毒性損害等兩大類。但血管內(nèi)溶血和某些感染引起者亦不少見(jiàn)。有時(shí)腎缺血和腎毒性因素可同時(shí)存在。

　　(一)急性腎缺血

　急性腎缺血是ATN最常見(jiàn)的類型，它部分是由于前述腎前性因素持續(xù)作用和發(fā)展，造成較長(zhǎng)時(shí)間腎缺血、缺氧而引起ATN。胸、腹部大手術(shù)中或手術(shù)后大量出血或輸血，各種原因休克與休克糾正后，體外循環(huán)心臟復(fù)跳，同種腎移植恢復(fù)腎血液循環(huán)和心臟復(fù)蘇等都屬于腎缺血再灌注的病況，故一般說(shuō)來(lái)缺血型急腎衰較其他類型ATN為嚴(yán)重，腎功能恢復(fù)所需時(shí)間也較長(zhǎng)。

　　(二)急性腎毒性損害

　腎毒性損害主要為外源性腎毒性，如藥物、重金屬和化學(xué)毒物及生物毒等。

　　1、藥物腎毒性損害　

目前發(fā)病率有升高趨勢(shì)，分別占總急腎衰發(fā)病率的11%和內(nèi)科病因急腎衰的17.1%。引起ATN的常見(jiàn)藥物為氨基糖甙類抗菌素如慶大霉素、卡那和丁胺卡那霉素、多粘菌素B、妥布霉素，磺胺類藥物，二性霉素，環(huán)孢菌素A和順帕等。

　　2.毒物腎毒性損害

　　⑴重金屬類腎毒物：如汞、鎘、砷、鈾、鉻、鋰、鉍、鉛和鉑等；

　?、乒I(yè)毒物：如氰化物、四氯化碳、甲醇、甲苯、乙烯二醇和氯仿等；

　?、菤⒕緞喝缂追?、間苯二酚、甲醛等；

　　⑷殺蟲(chóng)劑及除草劑：如有機(jī)磷、百草等，這類毒物中毒應(yīng)注意早期采取清除體內(nèi)毒物的措施。

　　3.生物毒素　

有青魚(yú)膽、蛇咬傷、毒蕈、蜂毒等。這類毒素中毒常易引起多臟器衰竭，常同時(shí)損害肺、腎、肝及心功能等，在急救時(shí)應(yīng)注意維持各主要臟器功能。

　　4.造影劑腎損傷

　原有腎功能損害、糖尿病、老年患者、血容量不足、高尿酸血癥和多發(fā)性骨髓瘤等情況存在時(shí)易發(fā)生急性腎功能損傷。

　　(三)傳染性疾病

　如流行性出血熱、鉤端螺旋體病等引起ATN。其中以出血熱最為常見(jiàn)，占急腎衰總發(fā)病率的18.6%和內(nèi)科病因的29%。出血熱的病理基礎(chǔ)是全身小血管出血性損害，重型者死亡率甚高，應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期診斷及早期施行透析治療。

　　(四)急性溶血及血管內(nèi)溶血

不相配合的異型輸血，各種體外循環(huán)造成的紅細(xì)胞破壞，免疫性疾病引起溶血貧血危象、各種原因血紅蛋白尿、瘧疾流行區(qū)的黑尿熱、惡性瘧疾及抗瘧藥物如伯氨喹啉及奎寧等引起的溶血。擠壓、創(chuàng)傷和非創(chuàng)傷橫紋肌裂解引起大量肌紅蛋白沉積腎小管，造成與溶血相似的腎臟損害。

　　二、發(fā)病機(jī)制

　　急性腎小管壞死的發(fā)病機(jī)理是多環(huán)節(jié)的。腎血流動(dòng)力學(xué)改變和急性腎小管損害等為主要因素。茲將各種學(xué)說(shuō)要點(diǎn)分述如下：

　　(一)腎血流動(dòng)力學(xué)改變

　腎血流動(dòng)力學(xué)改變?cè)贏TN早期已起主導(dǎo)作用，且常常是始動(dòng)因素。在出血性休克或嚴(yán)重血容量不足時(shí)，由于神經(jīng)和體液的調(diào)節(jié)，全身血液重新分配，腎動(dòng)脈收縮，腎血流量可明顯減少，腎灌注壓力降低和腎小球入球小動(dòng)脈明顯收縮，造成腎皮質(zhì)缺血和ATN的發(fā)生。有時(shí)在大出血引起急性缺血性ATN的早期，雖經(jīng)迅速補(bǔ)充血容量，腎血流量恢復(fù)，但腎小球?yàn)V過(guò)率，GFR仍不恢復(fù)，說(shuō)明在ATN早期，就存在腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變和腎血流分布異常。這些腎血流動(dòng)力學(xué)異常的病理生理基礎(chǔ)考慮與下列各因素有關(guān)。

　　1、腎神經(jīng)的作用

　腎交感神經(jīng)纖維廣泛分布于腎血管及腎小球旁體。腎上腺素能活性增強(qiáng)引起腎血管收縮，導(dǎo)致腎血流量與GFR降低。在缺血型ATN時(shí)刺激腎神經(jīng)后所引起腎血管收縮程度遠(yuǎn)超過(guò)對(duì)正常動(dòng)物的刺激，說(shuō)明ATN時(shí)血管對(duì)腎神經(jīng)刺激的敏感性增加，但此種增強(qiáng)反應(yīng)可被鈣通道阻斷劑所抑制，提示腎神經(jīng)刺激所出現(xiàn)的腎血管收縮是與腎血管平滑肌鈣活性改變有關(guān)。但臨床上觀察到在無(wú)神經(jīng)支配的腎臟，如同種異體腎移植恢復(fù)腎血供后發(fā)生缺血型ATN的發(fā)生率可高達(dá)30%，又不支持腎神經(jīng)在ATN的發(fā)生中的主導(dǎo)作用。

　　2.腎組織內(nèi)腎素-血管緊張素的作用

　腎組織內(nèi)有完整的腎素-血管緊張素系統(tǒng)。缺血性ATN時(shí)，腎血循環(huán)徑路改變多認(rèn)為與腎組織內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活，導(dǎo)致入球小動(dòng)脈強(qiáng)烈收縮有關(guān)。但抑制腎素活性和拮抗血管緊張素Ⅱ仍可發(fā)生ATN，說(shuō)明腎素-血管緊張素系統(tǒng)并非是ATN決定性因素。

　　3.腎內(nèi)前列腺素的作用　

腎內(nèi)前列腺素特別是前列腺環(huán)素PGI2在腎皮質(zhì)合成，有顯著擴(kuò)張血管作用，它可增加腎血流量和GFR，并有利鈉和對(duì)抗抗利尿激素對(duì)集合管對(duì)水的重吸收作用，起到利尿的作用。已證實(shí)在ATN時(shí)血中及腎組織內(nèi)PGI2明顯減少；現(xiàn)已證明腎內(nèi)PGI2有防止缺血性ATN的發(fā)生，前列腺素拮抗劑消炎痛則可加速缺血性腎損害。此外在腎缺血時(shí)，腎皮質(zhì)合成血栓素增加，亦促使腎血管收縮。但目前尚無(wú)證據(jù)說(shuō)明前列腺素在ATN中起到主導(dǎo)作用。

　　4.內(nèi)皮細(xì)胞源性收縮及舒張因子在ATN中的作用

　多年來(lái)不少學(xué)者強(qiáng)調(diào)血管內(nèi)皮源性收縮因子病理性分泌增多以及血管內(nèi)皮源性舒張因子如氧化氮(NO)釋放障礙對(duì)ATN血流動(dòng)力學(xué)改變起重要作用。他們發(fā)現(xiàn)ATN早期腎血流量減少，不是由于腎素-血管緊張素的作用所致，而是腎缺血、缺氧時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放較多內(nèi)皮素(實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)低濃度內(nèi)皮素可使腎血管強(qiáng)烈并持續(xù)收縮，腎小血管阻力增加，導(dǎo)致GFR下降或停止。腎小球毛細(xì)血管和系膜細(xì)胞、真小血管有高密集的內(nèi)皮素受體。實(shí)驗(yàn)性腎血管內(nèi)持續(xù)注射內(nèi)皮素也可引起腎血管明顯收縮)，后者引起腎入球和出球小動(dòng)脈收縮阻力升高，且以入球小動(dòng)脈阻力增加更為明顯，故腎血流和GFR平行下降。但有時(shí)患者血清內(nèi)皮素濃度增加十多倍，臨床上不發(fā)生ATN。正常血管內(nèi)皮尚能釋放舒張因子，協(xié)同調(diào)節(jié)血流量以維持血循環(huán)，對(duì)腎臟則有增加血流量、降低入球與出球小動(dòng)脈阻力的作用。ATN早期血管內(nèi)皮舒張因子的釋放即有障礙，缺血再灌注后氧自由基增多亦影響舒張因子的釋放。在此情況下對(duì)腎血流動(dòng)力學(xué)改變可能較為突出。目前認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞收縮與舒張因子調(diào)節(jié)失衡可能對(duì)某些類型ATN的發(fā)生和發(fā)展起重要作用。

　　5.腎髓質(zhì)瘀血　

在缺血型ATN模型中尚觀察到腎髓質(zhì)外區(qū)和皮質(zhì)內(nèi)區(qū)受損最為明顯，且腎髓質(zhì)瘀血程度與ATN損害程度明顯相關(guān)。髓質(zhì)瘀血缺氧首先影響袢升支粗段腎小管細(xì)胞血供，由于袢升支粗段是一高耗能區(qū)，對(duì)缺氧異常敏感，缺氧的小管細(xì)胞對(duì)主動(dòng)重吸收氯化鈉能力降低。袢升支粗段損傷可使T-H糖蛋白易在粗段中沉積，引起遠(yuǎn)端小管腔阻塞及管腔液外溢。故認(rèn)為缺血性ATN時(shí)髓質(zhì)瘀血也是重要發(fā)病因素。

　　(二)腎缺血-再灌注細(xì)胞損傷機(jī)理　

腎組織在急性缺血、缺氧后恢復(fù)血供，如休克糾正后、大出血輸血后、體外循環(huán)或心臟復(fù)蘇恢復(fù)后、移植腎血循環(huán)恢復(fù)后，產(chǎn)生大量氧自由基。缺氧時(shí)能量分解多于合成，三磷酸腺苷分解產(chǎn)物次黃嘌呤聚集，在黃嘌呤氧化酶作用下產(chǎn)生大量黃嘌呤，繼而氧自由基產(chǎn)生增多。腎組織細(xì)胞膜富含脂類物質(zhì)，如多價(jià)不飽和脂肪酸，后者與自由基有高度親和作用，產(chǎn)生多種脂質(zhì)過(guò)氧化物。后者可使細(xì)胞膜上多價(jià)不飽和脂肪酸與蛋白質(zhì)比例失調(diào)，致使細(xì)胞膜上多價(jià)不飽和脂肪酸與蛋白質(zhì)比例失調(diào)，致使細(xì)胞膜液體流動(dòng)性和通透性發(fā)生改變，從而使功能障礙，各種酶活性降低，毛細(xì)血管通透性明顯增加，滲出增多導(dǎo)致細(xì)胞和間質(zhì)水腫等。自由基等損傷細(xì)胞膜又使大量細(xì)胞外鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子增多，細(xì)胞死亡。此外，腎缺血時(shí)皮質(zhì)線粒體功能明顯降低，也使三磷酸腺苷合成減少，使細(xì)胞膜上依賴三磷酸腺苷能量的離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能降低，細(xì)胞內(nèi)鈣離子聚積，后者又刺激線粒體對(duì)鈣離子的攝取增加，線粒體內(nèi)鈣含量過(guò)高而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。用鈣離子拮抗劑可預(yù)防細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加，從而預(yù)防ATN的發(fā)生。

　　(三)急性腎小管損害學(xué)說(shuō)　

嚴(yán)重?cái)D壓傷和急性毒物中毒，如氯化汞、砷等引起的ATN病理變化中以腎小管細(xì)胞脫落、壞死等急性損害及腎間質(zhì)水腫等為主要改變，而腎小球和腎血管改變相對(duì)較輕或缺如，說(shuō)明ATN主要發(fā)病機(jī)理是由于腎小管原發(fā)性損害引起GFR降低或停止。1975年Thurar等認(rèn)為ATN時(shí)GFR下降是由于腎小管急性損害引起小管-小球反饋機(jī)理所致。近幾年不少學(xué)者又提出腎小管上皮細(xì)胞粘附因子和多肽生長(zhǎng)因子在ATN發(fā)生、發(fā)展和腎小管修復(fù)中的重要作用。

　　1、腎小管阻塞學(xué)說(shuō)

　毒素等可直接損害腎小管上皮細(xì)胞，其病變均勻分布，以近端小管為主。壞死的腎小管上皮細(xì)胞及脫落上皮細(xì)胞和微絨毛碎屑、細(xì)胞管型或血紅蛋白、肌紅蛋白等阻塞腎小管，導(dǎo)致阻塞部近端小管腔內(nèi)壓升高，繼使腎小球囊內(nèi)壓力升高，當(dāng)后者壓力與膠體滲透壓之和接近或等于腎小球毛細(xì)管內(nèi)壓時(shí)，遂引起腎小球?yàn)V過(guò)停止。實(shí)驗(yàn)證明腎缺血或腎毒性引起亞致死性腎小管損傷中，主要表現(xiàn)為近端小管刷狀緣脫落、細(xì)胞腫脹和空泡變性等。腎小管上皮細(xì)胞(TEC)從基膜上脫落，使腎小管基膜上出現(xiàn)缺損/剝脫區(qū)。但脫落的TEC多數(shù)形態(tài)完整并有存活能力。同樣有兔缺血性和中毒性腎損害模型中，尿液中TEC數(shù)也明顯增多。說(shuō)明ATN時(shí)TEC會(huì)發(fā)生脫落，且有相當(dāng)數(shù)量的TEC并未死亡。研究表明TEC從基膜上脫落，是由于腎小管細(xì)胞粘附力發(fā)生改變。已知腎小管上皮細(xì)胞粘附分子家族中以整合素對(duì)ATN的發(fā)生影響最大。整合素能介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞和細(xì)胞與基質(zhì)的粘附，并維持腎小管結(jié)構(gòu)的完整性。在TEC損傷中細(xì)胞粘附性的變化表現(xiàn)在：①細(xì)胞骨架的改變，尤其是肌動(dòng)蛋白微絲成份對(duì)TEC與細(xì)胞、細(xì)胞與基質(zhì)間的粘附具有重要作用，在腎小管上皮損傷時(shí)，細(xì)胞骨架成份發(fā)生改變，導(dǎo)致TEC從基膜上脫落。②整合素的變化，缺血再灌注損傷可引起明顯的整合素重分布異常，特別在小管結(jié)構(gòu)未受損傷區(qū)域，小管上皮失去整合素的極性分布，提示再灌注可引起細(xì)胞粘附性改變，整合素在損傷細(xì)胞表面的過(guò)度表達(dá)可能增高小管腔中細(xì)胞與細(xì)胞的粘附，促進(jìn)阻塞小管腔的細(xì)胞團(tuán)塊形成。③基質(zhì)蛋白的變化，1991年Lin和Walker報(bào)告實(shí)驗(yàn)動(dòng)物鉗夾腎蒂后30～40分鐘，免疫熒光半定量分析可見(jiàn)層粘蛋白有一度性降低，缺血性損傷后3～4天皮質(zhì)和皮髓質(zhì)交界處層粘蛋白增加，膠粘蛋白(tenasein)和纖維連接蛋白在缺血后1～2天開(kāi)始增加，第5天達(dá)高峰，Ⅳ型膠原染色無(wú)變化。這些研究表明缺血性損傷早期有基質(zhì)成分的明顯改變，這些改變會(huì)影響TEC的粘附性，可能與TEC的脫落和損傷后的修復(fù)有關(guān)?？傊瑢?duì)TEC粘附機(jī)制以及疾病狀態(tài)下TEC粘附性改變的研究目前尚處于初級(jí)階段，一旦這些作用過(guò)程被闡明，必將對(duì)ATN發(fā)病機(jī)理的研究發(fā)生重大影響。對(duì)上皮細(xì)胞脫落機(jī)制的理解有助于從根本上探尋防止脫落和增強(qiáng)修復(fù)的方法，維護(hù)上皮系統(tǒng)功能的完整性，減輕病理?yè)p傷。

　　2.返漏學(xué)說(shuō)

　指腎小管上皮損傷后壞死、脫落，腎小管壁出現(xiàn)缺損和剝脫區(qū)，小管管腔可與腎間質(zhì)直接相通，致使小管腔中原尿液返流擴(kuò)散到腎間質(zhì)，引起腎間質(zhì)水腫，壓迫腎單位，加重腎缺血，使GFR更降低。但Donohoe等在實(shí)驗(yàn)性ATN中觀察到僅在嚴(yán)重腎小管壞死時(shí)才遇到腎小管原液有反漏現(xiàn)象。其他實(shí)驗(yàn)也證明腎血流量與GFR下降可先于腎小管液回漏，說(shuō)明后者不是ATN起病始動(dòng)因素。但ATN時(shí)腎間質(zhì)水腫程度嚴(yán)重是疾病發(fā)展一個(gè)重要因素。

　　3.管-球反饋機(jī)制　

缺血、腎毒性等因素引起急性腎小管損傷，致使該段腎小管重吸收鈉、氯等明顯減少，管腔內(nèi)鈉、氯濃度增加，經(jīng)遠(yuǎn)端小管時(shí)致密斑感應(yīng)使入球小動(dòng)脈分泌腎素增多，繼之血管緊張素Ⅰ、Ⅱ增加，使入球小動(dòng)脈和腎血管收縮，腎血管阻力增加，GFR明顯下降。此外，腎小管血供明顯減少，使腎內(nèi)前列腺環(huán)素釋放到皮質(zhì)內(nèi)減少，腎血流量與GFR更進(jìn)一步降低。

　　4.彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)

　敗血癥、嚴(yán)重感染、流行性出血熱、休克、產(chǎn)后出血、胰腺炎和燒傷等原因引起ATN，常有彌漫性微血管損害。血小板和纖維蛋白沉積在損傷的腎血管內(nèi)膜，引起血管阻塞或血流不暢，紅細(xì)胞流經(jīng)受損的血管時(shí)易發(fā)生變形、破碎、溶解，導(dǎo)致微血管內(nèi)溶血，血小板凝集性增加和血管痙攣收縮尚可能因腎缺血時(shí)前列腺環(huán)素減少有關(guān)。上述各種病因常易激活凝血途徑并抑制纖維蛋白溶解，造成微血管血栓形成。一般認(rèn)為DIC是一種危重情況。它可作為ATN的成因，但也可在ATN病程進(jìn)展中出現(xiàn)，可造成或加重雙側(cè)腎皮質(zhì)壞死。在無(wú)并發(fā)癥的ATN中罕見(jiàn)DIC發(fā)生，因此DIC不能作為ATN的普遍發(fā)病機(jī)理。

　　80年代起ATN的發(fā)病機(jī)理研究取得豐碩進(jìn)展，但迄今尚難以一個(gè)學(xué)說(shuō)來(lái)解釋ATN全部現(xiàn)象，可能不同病因、不同的腎小管病理?yè)p害類型，可能有其共同的始動(dòng)機(jī)制和持續(xù)發(fā)展因素，且各學(xué)說(shuō)之間是相互聯(lián)系的和交錯(cuò)發(fā)生的。目前對(duì)ATN發(fā)病機(jī)理的各環(huán)節(jié)的深入認(rèn)識(shí)和了解，對(duì)早期防治有積極的指導(dǎo)意義。