原發(fā)性骨髓纖維化一般治療

　原發(fā)性骨髓纖維化西醫(yī)治療

　一、治療

　　PMF是一種進(jìn)展緩慢、病程漫長的疾病，許多患者不經(jīng)任何治療可長期穩(wěn)定。只有出現(xiàn)下列情況時(shí)才需治療：

①巨脾且引起相應(yīng)癥狀者;

②單項(xiàng)或多項(xiàng)血細(xì)胞數(shù)明顯上升或減少者;

③骨骼疼痛者。針對患者具體病情，可選擇下列治療措施。

1.雄激素及蛋白同化激素

適用于以貧血為主的血細(xì)胞減少者，需長期應(yīng)用，通過刺激骨髓造血祖細(xì)胞，使之生成更多的血細(xì)胞。約半數(shù)患者經(jīng)3個(gè)月以上的治療，紅細(xì)胞可有不同程度的上升，或停止、減少輸血，少數(shù)患者白細(xì)胞、血小板也有所升高。雄激素常用口服制劑為司坦唑(stanzolol)2mg，3次/d，其有肝毒性，故需定期監(jiān)測肝功能。蛋白同化激素達(dá)那唑(darmzol)200mg，3次/d。

　　2.糖類皮質(zhì)激素

伴溶血者，或血小板明顯減少伴出血者可試用。應(yīng)用1個(gè)月無效者，可較快逐漸減量停用，以避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。有效者宜緩慢逐漸減量，部分患者需長期應(yīng)用維持量。有報(bào)告用大劑量甲潑尼龍沖擊治療，對部分患者取得較好療效。劑量為20～30mg/(kg·d)，連續(xù)3天靜脈滴注，然后更換口服制劑逐漸減量。皮質(zhì)激素長期應(yīng)用有諸多不良反應(yīng)，應(yīng)設(shè)法采取相應(yīng)措施避免之。

　　3.細(xì)胞毒藥物

適用于血細(xì)胞單項(xiàng)或多項(xiàng)明顯升高者。該類藥物可阻止造血細(xì)胞異常增生，其中通過抑制巨核細(xì)胞，使其產(chǎn)生的各種相關(guān)細(xì)胞因子減少，間接抑制成纖維細(xì)胞增殖而減輕纖維化。常用藥物有白消安(busulfan，BUF)、羥基脲(hydroxyurea，HU)、硫鳥嘌呤(thioguanine，)、苯丁酸氮芥(chlorambucil，CBl348)。其中以羥基脲(HU)最為常用，0.5～1.0g/d，口服或每周2～3次，每次1.0～2.0g。上述藥物除降低血白細(xì)胞外，部分患者腫大的脾可有不同程度的縮小。但長期使用，尤其是烷化劑，可能有誘發(fā)AL的危險(xiǎn)，故主張短期、間歇應(yīng)用。另有報(bào)告羥基脲(HU)對早期患者可能有逆轉(zhuǎn)骨髓纖維化作用。必須強(qiáng)調(diào)，不少PMF患者對化療甚為敏感，可發(fā)生嚴(yán)重的血細(xì)胞，甚至全血細(xì)胞減少，故宜謹(jǐn)慎使用。療程中應(yīng)定期追查血常規(guī)，及時(shí)調(diào)整劑量或停用。

　　4.抗纖維化藥物

此類藥物通過不同環(huán)節(jié)抑制膠原合成，或促進(jìn)膠原分解。骨化三醇(1，25-雙羥維生素D3)具抑制CFU-Meg增殖，從而降低成纖維細(xì)胞活性因子水平，減少膠原合成;同時(shí)促進(jìn)CFU-GM增殖，使單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生更多的膠原酶，降解膠原及減少其沉積;不良反應(yīng)為伴發(fā)高鈣血癥;使用劑量為0.5～2μg/d，分次口服。青霉胺是一種單胺氧化酶抑制劑，而膠原生成過程中需賴氨酸單胺氧化酶，故其具抑制膠原合成的作用;不良反應(yīng)有惡心、味覺障礙、肝功損害，以及白細(xì)胞、血小板減低，故應(yīng)慎用;劑量為0.3～0.6g/d，分次口服。秋水仙堿(colchicine)通過破壞細(xì)胞微小管，減少膠原前體的分泌，同時(shí)也增加膠原酶合成，加速膠原降解;其不良反應(yīng)較多，包括惡心、納差、腹脹、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，以及周圍神經(jīng)炎祖血細(xì)胞減少;劑量為1mg/d，一次服用。

　　抗纖維化藥物目前正在臨床試用之中，由于均需長期服用，難有隨機(jī)對照的療效結(jié)果，故是否確有效，尚有爭論。

　　5.干擾素α(IFNα) IFNα具抗細(xì)胞增殖作用，

通過抑制巨核細(xì)胞增生發(fā)揮效應(yīng);IFNα同時(shí)有降低TGF-β活性的功效，從另一途徑抑制纖維化。臨床應(yīng)用有效者，表現(xiàn)為緩解骨痛，肝、脾縮小，增高或減少的血細(xì)胞回復(fù)正常。劑量為(3～5)×106U/d，每周3次，皮下或肌內(nèi)注射。IFNα的治療價(jià)值正在觀察之中，由于需長期應(yīng)用，價(jià)值又較昂貴，故難以普遍使用。此外，晚期患者肯定無效。另有報(bào)告并用靜脈注射免疫球蛋白可改善血象及骨質(zhì)硬化。

　　6.放射治療 適應(yīng)證：

①脾大伴脾周圍炎或脾梗死引起劇烈疼痛者。

②巨脾伴明顯壓迫癥狀，但又無法耐受脾切除術(shù)者。

③因腹膜或胸膜髓樣化生引起的腹水或胸腔積液。

④嚴(yán)重的局限性骨痛。

⑤髓外纖維造血腫瘤。按不同適應(yīng)證進(jìn)行相應(yīng)的局部放療可暫時(shí)緩解癥狀，但作用往往短暫，平均僅維持3.5～6個(gè)月。放療有時(shí)尚可加重血細(xì)胞減少，故目前應(yīng)用較少。

　　7.脾切除術(shù)

PMF是否行脾切除，至今仍有爭論。主張切脾者強(qiáng)調(diào)手術(shù)有以下益處：

①緩解和巨脾有關(guān)的癥狀。

②消除脾功能亢進(jìn)所致的血細(xì)胞減少，以及門脈血容量增加導(dǎo)致的稀釋性貧血。

③緩解門脈高壓癥。反對者則提出手術(shù)有以下弊端：

①機(jī)體失去主要的代償性髓外造血器官。

②與保守治療相比，未延長生存期。

③術(shù)后部分患者血小板顯著升高，可能發(fā)生血栓栓塞性并發(fā)癥。

④部分患者可因肝內(nèi)造血細(xì)胞浸潤加重，造成肝進(jìn)行性腫大，甚至肝功衰竭。⑤手術(shù)并發(fā)癥可高達(dá)30%，包括術(shù)后出血，膈下血腫和(或)膿腫，胰尾損傷和(或)并發(fā)胰瘺，以及門脈殘端血栓形成。

⑥手術(shù)死亡率較高，有經(jīng)驗(yàn)的術(shù)者在10%以下，最高可達(dá)25%。

⑦有個(gè)別文獻(xiàn)報(bào)道，脾切除可增加急性白血病的轉(zhuǎn)化。

　　盡管有上述爭論，嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證仍能為一部分患者帶來裨益，尤其是改善生活質(zhì)量。術(shù)前必須肯定患者骨髓仍存在部分造血組織及功能，此為手術(shù)的先決條件。目前公認(rèn)的手術(shù)指征：

①有明顯癥狀的巨脾，或反復(fù)脾梗死。

②需靠輸血維持生活的嚴(yán)重貧血，尤其是難治性溶血性貧血。

③頑固性血小板減少，伴明顯出血傾向。

④明確的門脈高壓癥，尤其是曾發(fā)生過大量上消化道出血者。血小板偏高及肝功明顯異常，特別是血白蛋白顯著低下者為手術(shù)禁忌證。此外，近幾年出現(xiàn)的新化療藥，二氯脫氧腺苷(cladribine，2-cdA)已可有效控制術(shù)后急劇進(jìn)展的肝大及血小板增多癥，為脾切除增加了安全性。

　　必須指出，由于巨脾者其脾常和周圍組織粘連，局部血管擴(kuò)張和側(cè)支循環(huán)形成、及血運(yùn)豐富，血小板也常明顯減少，加之肝功障礙者還伴凝血異常。故術(shù)前需備足量的成分血，手術(shù)應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)師操作，術(shù)中注意避免損傷周圍器官，并盡量減少出血，以保障手術(shù)的成功。此外，由肝內(nèi)梗阻或肝靜脈血栓形成的門脈高壓患者，還應(yīng)同時(shí)行分流術(shù)，如脾、腎靜脈吻合術(shù)，或胃底靜脈結(jié)扎術(shù)。

　　8.骨髓刮除術(shù)

骨髓刮除術(shù)(bone marrow curettage)是通過外科手術(shù)，將骨髓腔的部分纖維組織以機(jī)械方式刮除，然后讓造血組織進(jìn)入此空間。20世紀(jì)70～80年代有少數(shù)病例報(bào)告及部分有效的描述，但此后未再見文獻(xiàn)報(bào)告。這種方法操作復(fù)雜，又缺乏令人信服的理論基礎(chǔ)，故應(yīng)謹(jǐn)慎對待。

　　9.異體骨髓移植(Allo-BMT)

已有少數(shù)成功的病例報(bào)告，且不影響供者造血干細(xì)胞的植入。一組40例PMF行Allo-BMT 3年后存活率為60%，4例已存活10年以上。由于適合于移植的病例畢竟較少，加之供者受限，以及較高的移植物抗宿主病(GVHD)的發(fā)生率，尚難廣泛開展。

　　10.支持療法

頑固性貧血者，需定期輸注壓縮紅細(xì)胞。長期反復(fù)輸血者同樣可因鐵負(fù)荷過量，而發(fā)生血色病。如同時(shí)行去鐵治療(如用去鐵胺，desferrioxamfine)，通過鐵螯合劑的促進(jìn)幼紅細(xì)胞轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的表達(dá)，使部分病人輸血量可減少。紅細(xì)胞生成素(EPO)對PMF的貧血無效。頑固性骨痛者，可試用二磷酸鹽制劑。

　　二、預(yù)后

　　PMF的中數(shù)生存期，各家報(bào)道不一，自1～15年不等，多數(shù)報(bào)道為5年左右，5年生存率可達(dá)50%以上。臨床上存活10年以上者也不少見，將近20%診斷時(shí)一般狀態(tài)差、嚴(yán)重貧血、血小板減少和(或)伴出血傾向、不明原因的發(fā)熱或消瘦、骨髓病理屬纖維化期，以及伴染色體核型異常等，均為不良預(yù)后因素。

　　PMF的死因包括感染、出血、血栓形成，及轉(zhuǎn)化為AL。感染性并發(fā)癥除細(xì)菌所致者外，結(jié)核病也較常見，且可加重骨髓纖維化，二者可互為因果。AL的轉(zhuǎn)化率為10%～25%，但有報(bào)道真正的轉(zhuǎn)化率僅8%。絕大多數(shù)轉(zhuǎn)化為AML，僅極少數(shù)轉(zhuǎn)化為急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)。轉(zhuǎn)化為AL后常對抗白血病藥物耐藥，治療反應(yīng)差，緩解率低，大多在3～6個(gè)月內(nèi)死亡。另有少數(shù)病例因嚴(yán)重貧血死于貧血性心臟病、心力衰竭。還有少數(shù)死于腎、肝功能衰竭的報(bào)告。