一、發(fā)病原因

　　IHH的遺傳特性在家系分析資料中不是單一類型，至少有3種不同的遺傳方式。

　　一些家系分析的結(jié)果發(fā)現(xiàn)一個嗅覺缺失的父親生育了嗅覺缺失和(或)性腺功能減退的兒子，而所生的女兒性腺發(fā)育和嗅覺正常，更為有趣的例子是父親是卡爾曼綜合征患者，經(jīng)過長期人絨毛膜促性腺激素治療后，結(jié)婚并生育了患卡爾曼綜合征的兒子，這些家系例證與常染色體顯性遺傳一致，另一些家系則是祖代和父代家庭成員沒有發(fā)現(xiàn)異常，第3代的兒女中男性和女性都有嗅覺缺失和性腺功能減退患者，這種遺傳方式顯然符合常染色體隱性遺傳，此外，還有一些家系父親正常，母親是攜帶者，生育的子女中，只有男性出現(xiàn)性腺功能減退和(或)嗅覺缺失，而女兒結(jié)婚后，生育的女性子代表現(xiàn)正常，而男性子代是卡爾曼綜合征患者，屬于X-連鎖遺傳，這種遺傳的不均一性不僅表現(xiàn)在遺傳方式上，即使是同一遺傳方式也存在表達的不均一性，即同一家系發(fā)病的成員中，可有單純性腺功能減退而無嗅覺缺失，或只有嗅覺缺失而無性腺功能減退;嗅覺缺失的程度也存在差異，一些受累家庭成員的嗅覺缺失是不完全的，只有嗅覺減退，一個更為突出的例證是一對20歲同卵孿生兄弟，其中一個是典型的卡爾曼綜合征患者，而另1個只有嗅覺缺失，生殖器官發(fā)育正常，血漿促性腺激素和睪酮水平正常。

　　二、發(fā)病機制

　　X-連鎖遺傳型卡爾曼綜合征的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)已經(jīng)確定，X染色體短臂的末端部分是假常染色體區(qū)，這個區(qū)段的DNA序列與Y染色體的假常染色體區(qū)同源，當減數(shù)分裂時，X和Y染色體的這個區(qū)段會發(fā)生DNA配對和交換，假常染色體區(qū)的基因在男女兩性都是雙倍劑量，因而能避免X染色體的失活，這個區(qū)段含有PHOX/SHOX(矮身材)基因，MI C2(一種細胞表面抗原)基因，點狀軟骨發(fā)育不全基因，智能減退基因，STS(類固醇硫酸酯酶)基因和KAL1(卡爾曼綜合征)基因等，用基因圖技術(shù)可以確定KAL1基因位于Xp22.3區(qū)，靠近STS基因，在X-連鎖型卡爾曼綜合征患者中，已發(fā)現(xiàn)KAL1基因存在大的或小的缺失，點突變和各種無義突變，導(dǎo)致構(gòu)架改變和過早出現(xiàn)終止密碼子，少數(shù)患者在密碼區(qū)未發(fā)現(xiàn)有突變，變異的部位可能是在啟動子區(qū)，鄰近基因的連帶缺失可引起卡爾曼綜合征，X-連鎖的魚鱗癬(STS基因缺失)，智能減退和(或)點狀軟骨發(fā)育不全，KAL1基因的不同突變方式轉(zhuǎn)錄出不同的基因產(chǎn)物，后者與臨床表現(xiàn)的不均一性有關(guān)，現(xiàn)在已可應(yīng)用Southern印跡技術(shù)分析胎兒的DNA在產(chǎn)前診斷X-連鎖型卡爾曼綜合征，KAL1基因長約1.5Mb，編碼1個680氨基酸的糖蛋白，在功能上這個蛋白具有細胞外神經(jīng)黏附分子的特性，可能是GnRH神經(jīng)元從胎兒時期的嗅板遷徙到下丘腦內(nèi)側(cè)底部的引路蛋白，關(guān)于基因治療目前尚無可行的方案，但是KAL1基因及其編碼蛋白的結(jié)構(gòu)已經(jīng)闡明，有朝一日通過基因治療補充正常結(jié)構(gòu)蛋白以預(yù)防卡爾曼綜合征不是完全不可能的事情，至于常染色體顯性遺傳和隱性遺傳2種類型的致病基因現(xiàn)在仍所知甚少，是否在某條常染色體中存在著和KAL1相似的基因，還是KAL1基因亦與常染色體遺傳類型有關(guān)？此外，單純表達低促性腺激素性性腺功能減退而無嗅覺減退的患者是否亦是KAL1基因起著關(guān)鍵的作用？這些問題還有待于進一步的研究結(jié)果來回答。

　　GnRH受體(GnRH-R)基因已經(jīng)克隆出來，定位于第4號染色體長臂，是一種G蛋白耦聯(lián)膜受體，有7個穿膜區(qū)，N-端在細胞外，但是沒有細胞內(nèi)C-端，受體的激活使磷酸酯酶活性增高和促進G蛋白介導(dǎo)的細胞內(nèi)鈣動員，最近已有一個家系因GnRH-R突變引起IHH的病例報道，患者男性，22歲，嗅覺正常，未發(fā)現(xiàn)存在其他畸形，無胡須，陰毛Tanner Ⅲ期，陰莖長6cm，睪丸容積8ml，精液分析精子密度3.91*106/ml，43%形態(tài)正常，5%活動，果糖和枸櫞酸鹽濃度顯著低于正常，血清睪酮水平2.8nmol/L，LH4.OU/L，F(xiàn)SH5.9U/L，LH和FSH對GnRH(100μg)興奮試驗的反應(yīng)正常，LH8h脈沖分析(每10min采血1次)提示脈沖頻率正常，脈沖幅度減低(只相當于正常脈沖幅度的1/5)，患者的大姐14歲時青春期啟動，原發(fā)閉經(jīng)和不育，B超發(fā)現(xiàn)雙側(cè)卵巢小，未見優(yōu)勢卵泡，患者的父母和二姐性發(fā)育正常，GnRH-R基因3個外顯子DNA的擴增產(chǎn)物測序顯示患者和他的大姐有兩處復(fù)合雜合子突變，一處是受體細胞外第1環(huán)存在Gln106Arg突變，形成核苷酸317的腺嘌呤被鳥嘌呤取代;第二處是細胞內(nèi)第3環(huán)的Arg262Gln突變，使785位核苷酸的鳥嘌呤被腺嘌呤替代，其母親只攜帶Gln106Arg突變，父親和患者的二姐只攜帶Arg262Gln突變，GnRH-R的細胞外第1環(huán)與受體的結(jié)合能力有關(guān)，實驗性Asn102Ala突變使GnRH-R完全失去了與GnRH結(jié)合的能力，Gln106Arg突變?nèi)员４媪艘徊糠稚飳W(xué)反應(yīng)，可能是受體激素復(fù)合物相對不穩(wěn)定所致，GnRH-R細胞內(nèi)第3環(huán)是受體信號傳遞的關(guān)鍵區(qū)域，Arg262G1n突變不影響受體與激素的結(jié)合，而影響G蛋白的耦聯(lián)和受體內(nèi)在化等受體后反應(yīng)。

　　GnRH基因缺失在小鼠的實驗研究中已成功地證明會發(fā)生低促性腺激素性性腺功能減退，提示GnRH基因突變是IHH的致病原因之一，但是對少數(shù)IHH患者的GnRH基因測序尚未發(fā)現(xiàn)存在缺失或點突變等異常。

　　為了研究和了解下丘腦GnRH的分泌方式和特性，一般是采取下列2種方法：一是對正常人頻繁采集外周血測定LH和(或)FSH，分析其脈沖頻率和幅度，根據(jù)前述每個GnRH脈沖能誘發(fā)出1個LH(和FSH)分泌脈沖的原則，LH的脈沖頻率必然是GnRH脈沖頻率的反映，LH脈沖幅度的高低則是每個GnRH脈沖的釋放量和性激素反饋調(diào)節(jié)共同作用的結(jié)果，二是研究IHH患者或動物模型的GnRH分泌方式，這對了解GnRH脈沖分泌的機制和制定外源性GnRH替代治療方案是非常重要的，在進行脈沖分析時，應(yīng)該認識到：①雖然每個LH和FSH脈沖都是GnRH脈沖的反映，但是，不是每一個GnRH脈沖都會被垂體轉(zhuǎn)錄為可識別的LH和FSH脈沖，即LH和FSH脈沖數(shù)目不一定與GnRH的脈沖數(shù)目完全相等;②所有的LH和FSH脈沖應(yīng)該是可以觀察到的，如果遺失一部分資料，對脈沖頻率和幅度的分析結(jié)論可能不準確;③影響脈沖分析的因素有激素測定方法的靈敏度，確定脈沖的方法和采血密度等，其中影響最大的是采血密度，采血密度與脈沖間期的長短密切相關(guān)，最適的采血密度是5～10min 1次。

　　以目前常用的放免測定方法，LH的脈沖頻率與GnRH脈沖的一致率比FSH脈沖高，這是因為FSH的半衰期較長，LH和FSH固有的分泌方式不同以及性激素，抑制素，激動素和卵泡抑制蛋白對2種促性腺激素的調(diào)節(jié)作用不同所致，例如成年男子的睪酮水平或女子卵泡中期的E2水平對FSH的抑制作用大于LH，以及GnRH脈沖頻率的改變可以改變LH/FSH釋放的比例等，正常成年男子的LH脈沖間期約為90～120min，即24h出現(xiàn)12～16個脈沖，正常成年男子的LH脈沖頻率有相當?shù)淖儺悾?4h只有7個脈沖仍有正常的性發(fā)育和生育能力的例子已有報道，正常成年女子的LH脈沖間期有明顯的月經(jīng)周期影響，卵泡早期(月經(jīng)第2～6天)約為100min，脈沖幅度中等，睡眠時脈沖釋放幾乎完全停止，卵泡中期(月經(jīng)第7～10天)約為60min，脈沖幅度降低，睡眠時有脈沖出現(xiàn)，卵泡晚期(月經(jīng)第11～14天)約為70min，脈沖幅度增加，晝夜脈沖無差別，黃體早期(排卵第1～4天)約為100min，大脈沖(幅度>15U/L)和小脈沖(<5U/L)并存，黃體中期(排卵第5～9d)約為200min，小脈沖占50%，黃體后期(排卵第10～14天)約為300min，大脈沖減少到1～2個/24h，幾乎全部為小脈沖。

　　男性IHH患者的LH脈沖分泌異常(至少每10分鐘采血1次)有下列幾種方式：①無脈沖分泌，和青春期前兒童的情況一樣，這種分泌方式在IHH男性患者中最多見，約占全部病例的75%，②夜間出現(xiàn)脈沖分泌，和青春期啟動早期兒童的情況相似，這些患者往往有青春期啟動史，睪丸相對較大，但是以后出現(xiàn)停滯，未能完成青春期發(fā)育過程，因而又稱為青春期停滯型，③脈沖幅度低，這種小脈沖不足以興奮睪丸的賴迪細胞合成和分泌睪酮，④脈沖頻率不足，24h不足7個脈沖，在脈沖出現(xiàn)時睪酮的分泌可達21.0mmol/L，但是隨著LH脈沖的消失，血清睪酮水平逐漸降低，不能維持在正常范圍，不能維持生殖器官和第二性征的發(fā)育，見圖1，女性IHH或下丘腦閉經(jīng)患者的LH脈沖分泌異常和在男性IHH患者所見到的相同，亦可分為無脈沖型，青春期停滯型，脈沖幅度減低型和脈沖頻率減慢型4種分泌方式異常。