一、病因
下丘腦分泌GHRH和SS，促進(jìn)及調(diào)整垂體分泌GH，再進(jìn)一步促進(jìn)合成IGF-1和IGFBP-3共同作用于靶器官，促進(jìn)生長(zhǎng)和代謝，稱(chēng)此軸為生長(zhǎng)軸。下丘腦又接受高級(jí)中樞神經(jīng)傳入的信息而受其影響。生長(zhǎng)軸中任何環(huán)節(jié)有障礙均可引起生長(zhǎng)遲緩導(dǎo)致身材矮小。
1.生長(zhǎng)軸功能障礙的病因分類(lèi)
(1)下丘腦-垂體先天異常：
由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育異常引起下丘腦-垂體的發(fā)育異常導(dǎo)致生長(zhǎng)激素缺乏。如全前腦缺乏或無(wú)腦，腦裂，視中隔發(fā)育不良，視神經(jīng)發(fā)育不良。面部的畸形如單門(mén)齒腦中線發(fā)育不良，視神經(jīng)伴透明隔發(fā)育不良，唇裂腭裂等先天發(fā)育不良的部分患兒，伴有下丘腦缺陷和(或)垂體的GH或多種垂體激素分泌缺乏。單純垂體發(fā)育不良不伴有腦發(fā)育障礙，曾報(bào)告有同胞兄弟和表親同患病，為常染色體隱性遺傳?？盏?，為蝶鞍隔缺乏引起鞍上蛛網(wǎng)膜腔疝入鞍膜，使蝶鞍變形，垂體變平。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一切先天病變凡影響下丘腦和垂體組織時(shí)，絕大部分患兒可產(chǎn)生下丘腦-垂體-IGF-1生長(zhǎng)軸功能障礙導(dǎo)致身矮，或下丘腦-垂體多種激素的分泌障礙。
(2)破壞性病變：
顱底骨折或出血，其他損傷包括出生時(shí)的缺血缺氧性腦病。顱內(nèi)腫瘤特別是顱咽管瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤;腦膜炎，顱內(nèi)結(jié)核，弓形體病，肉芽腫病，顱內(nèi)血管瘤等。對(duì)顱腦，眼及中耳部放射治療，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤及白血病治療時(shí)的頭顱放療，可影響生長(zhǎng)軸的激素分泌。放射治療開(kāi)始的年齡，單次量，總劑量和每次放療間隔的時(shí)間等，對(duì)下丘腦-垂體的影響不等。年齡小的較年齡大的危害大，放射量達(dá)到下丘腦-垂體的總劑量>1800～2000cGy時(shí)，發(fā)生GH軸障礙的發(fā)病率較高和開(kāi)始時(shí)間較早。劑量<1800cGy可改變青春期GH自發(fā)分泌的增高。劑量>2400cGy時(shí)GH自發(fā)分泌減少，而刺激后仍可正常反應(yīng);劑量>2700cGy時(shí)自發(fā)分泌和刺激后均受影響。如在短時(shí)間內(nèi)大劑量的放射治療則發(fā)生GH軸缺乏的危險(xiǎn)更大。一般在放射治療時(shí)經(jīng)常聯(lián)合化療，化療對(duì)顱內(nèi)或脊髓內(nèi)注射也是導(dǎo)致生長(zhǎng)障礙的部分原因。
(3)特發(fā)性下丘腦-垂體功能減低(idiopathic growth hormone deficiency，IGHD)：
多數(shù)病人下丘腦-垂體功能減低未能發(fā)現(xiàn)明顯的病變，此類(lèi)的問(wèn)題多在下丘腦。常是散發(fā)的，有些為出生臀位產(chǎn)和出生時(shí)窒息，或產(chǎn)鉗助產(chǎn)等，造成出生后缺血缺氧有關(guān)。
(4)遺傳性下丘腦-垂體-生長(zhǎng)軸功能障礙：
遺傳性身矮可有多種原因，McKusick曾分類(lèi)為Ⅰ型為常染色體隱性遺傳，Ⅱ型常染色體顯性遺傳，Ⅲ型性連鎖遺傳。以前多歸屬于特發(fā)性生長(zhǎng)激素缺乏(IGHD)。
產(chǎn)生GHRH-GH-IGF-1軸基因缺陷有GH1(GH-N)基因缺陷，該基因是產(chǎn)生hGH的基因，可有基因完全缺失，部分缺失或大小不同的片段缺失，甚至1～2bp的缺失。GH1完全缺失為IGHD1A型。國(guó)內(nèi)曾報(bào)告一對(duì)姐妹GH缺乏，證實(shí)為GH1基因完全缺乏。常染色體隱性遺傳為IGHD1B型，為GH1基因嚴(yán)重缺陷和點(diǎn)突變的雜合子，臨床也是GH完全缺乏。常染色體顯性遺傳為GH1基因點(diǎn)突變，第3內(nèi)含子一個(gè)堿基的突變可導(dǎo)致GHmRNA剪切掉第3外顯子，使合成的GH缺少32～71位的氨基酸，缺少一個(gè)半胱氨酸不能形成分子內(nèi)的二硫鍵，影響GH從分泌顆粒釋放。X連鎖IGHDⅢ型為家族性GHD伴有免疫球蛋白缺乏，可能涉及數(shù)個(gè)相連的基因缺失。
遺傳性多種垂體激素缺乏多為常染色體隱性遺傳或性連鎖遺傳，有GH、TSH、ACTH、LH和FSH缺乏，而PRL多正?；蛏摺Ｈ艚o予各種激素的釋放因子試驗(yàn)垂體常能有反應(yīng)，說(shuō)明病變是在下丘腦。有些病兒家系證明為轉(zhuǎn)錄因子Pit-1基因的缺陷。Pit-1基因是GH，PRL和β-TSH基因的轉(zhuǎn)錄因子，此基因突變引起GH，PRL和TSH減少，有GHD同時(shí)有甲狀腺功能減低。還發(fā)現(xiàn)有GHRH受體基因缺陷引起的GHD。
生長(zhǎng)激素受體基因缺陷稱(chēng)GH不敏感癥(growth hormone insensitivity，GHI)：由于GH受體基因的缺失或突變使受體結(jié)構(gòu)異常，GH不能與之結(jié)合，因而不能產(chǎn)生IGF-1，GH不能發(fā)揮作用，故稱(chēng)為GH不敏感。Laron綜合征是首先發(fā)現(xiàn)的一種是由于先天性GH受體缺乏，臨床常有低血糖發(fā)生，生長(zhǎng)障礙與GHD相似，血中GH濃度增高，而IGF-1非常低。經(jīng)試驗(yàn)研究有發(fā)現(xiàn)血中GH結(jié)合蛋白(GH banding protein，GHBP)與核素標(biāo)記GH結(jié)合能力下降。GHBP為GH受體的細(xì)胞外部分，說(shuō)明GH受體有缺陷，對(duì)外源性GH無(wú)反應(yīng)，不能促進(jìn)生長(zhǎng)。多數(shù)Laron綜合征兒童的父母身高多在正常范圍。本癥可用IGF-1治療。還有GH受體基因點(diǎn)突變，多發(fā)生在受體結(jié)構(gòu)的胞外區(qū)。曾發(fā)現(xiàn)有的雖能產(chǎn)生受體但不能形成二聚體。此外受體后信息傳遞的異常。繼發(fā)性GHD可因GH抗體或GH受體抗體的產(chǎn)生。營(yíng)養(yǎng)不良或肝臟病雖血中GH正常而IGF-1產(chǎn)生減少亦產(chǎn)生GHD。所有生長(zhǎng)激素不敏感癥，血中GH的基礎(chǔ)值均正?；蚋哂谡?。血中IGF-1，IGF-Ⅱ和IGFBP-3的濃度均減低。此外，有人將所有因GH缺乏和GH不敏感均歸之為IGF-1缺乏類(lèi)。
(5)精神性生長(zhǎng)障礙：
曾稱(chēng)為精神剝奪性侏儒。由于環(huán)境因素通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生抑郁情緒等，影響下丘腦-垂體生長(zhǎng)激素的分泌減低，導(dǎo)致生長(zhǎng)減慢。若能改變環(huán)境，心情舒暢，GH的分泌可以恢復(fù)正常，生長(zhǎng)亦隨之改善。
2.病因分類(lèi)
根據(jù)下丘腦-GH-IGF軸功能缺陷，可分為：
(1)原發(fā)性：
?、龠z傳：GH或GHRH基因異?；蚴荏w異常。
?、谔匕l(fā)性：下丘腦功能異常，神經(jīng)遞質(zhì)-神經(jīng)激素功能途徑的缺陷。
?、郯l(fā)育異常：垂體不發(fā)育、發(fā)育不良、空蝶鞍、視中隔發(fā)育不全等。
(2)繼發(fā)性：
①腫瘤：顱咽管瘤、神經(jīng)纖維瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤等。
②放射損傷：放療后。
?、垲^部創(chuàng)傷：產(chǎn)傷、手術(shù)損傷、顱底骨折等。
(3)IGF1缺陷：
IGF1合成缺陷、IGF1受體缺陷等。
二、發(fā)病機(jī)制
1.生長(zhǎng)激素和下丘-GH-IGF軸
(1)生長(zhǎng)激素(GH)的基因：
GH是由垂體前葉嗜酸性粒細(xì)胞分泌的，含191個(gè)氨基酸，屬非糖基化蛋白質(zhì)激素，GH的半衰期為15～30min。人類(lèi)GH基因簇由5個(gè)成員組成，定位于第17號(hào)染色體長(zhǎng)臂q22～24區(qū)帶。5個(gè)基因的排列順序從5’至3’依次為hGH-N-hCS-L-hCS-A-hGH-V-hCS-B-3’。5個(gè)基因DNA序列有高度同源性，每個(gè)基因均含有5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子。其中hGH-N基因在垂體前葉嗜酸性粒細(xì)胞中表達(dá)，分泌生長(zhǎng)激素。其他4個(gè)基因皆在胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞中表達(dá)，與胎盤(pán)發(fā)育、胎兒生長(zhǎng)有關(guān)。
(2)GH分泌和調(diào)節(jié)：
在胎齡3個(gè)月內(nèi)，垂體尚無(wú)GH分泌，其后血中GH水平逐步增高;至12周時(shí)，GH血濃度可達(dá)到60μg/L，30周時(shí)達(dá)130μg/L，以后GH濃度逐漸下降，出生時(shí)為30μg/L，以后進(jìn)一步下降。GH分泌一般呈脈沖式釋放，晝夜波動(dòng)大，在分泌低峰時(shí)，常難以測(cè)到，血濃度常<5μg/L。深睡1h左右其GH分泌最為旺盛，在以后睡眠中，可見(jiàn)到較低峰。24h正常高峰節(jié)律為6～8次。
(3)GH的生理作用：
GH的生理作用非常廣泛，既促進(jìn)生長(zhǎng)，也調(diào)節(jié)代謝。其主要作用是：①促進(jìn)骨生長(zhǎng);②促進(jìn)蛋白質(zhì)合成;③促進(jìn)脂肪降解;④減少外周組織對(duì)葡萄糖的利用;⑤促進(jìn)水、礦物質(zhì)代謝;⑥還有抗衰老，促進(jìn)腦功能效應(yīng)，增強(qiáng)心肌功能，提高免疫功能等作用。
(4)類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子(IGF-1)：
IGF-1為肝臟對(duì)GH反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生的一種多肽，由70個(gè)氨基酸組成，基因定位于第12號(hào)染色體長(zhǎng)臂，含有6個(gè)外顯子。血中90%的IGF-1由肝臟合成，其余由成纖維細(xì)胞、膠原等細(xì)胞合成。IGF-1的生理作用主要為刺激軟骨細(xì)胞增殖、分化和膠原的合成。肝臟合成的IGF-1在血中與類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(IGFBPs)結(jié)合，輸送到外周組織發(fā)揮作用，軟骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肌肉細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞均存在IGF受體。
(5)下丘腦-GH-IGF軸：
下丘腦-GH-IGF軸是調(diào)控人體生長(zhǎng)的主要內(nèi)分泌系統(tǒng)。GH合成和分泌受下丘腦生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRH)和生長(zhǎng)激素釋放抑制激素(SS)雙重控制。GHRH除促進(jìn)分泌GH外，亦增加細(xì)胞內(nèi)mRNA，促進(jìn)GH合成。GHRH亦呈脈沖式分泌，其機(jī)制較復(fù)雜，可能主要受中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的調(diào)節(jié)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)垂體中存在GHRH受體。GHRH和SS共同調(diào)節(jié)GH的釋放。SS由14個(gè)氨基酸組成，它抑制GHRH的產(chǎn)生，兩者均與垂體前葉特異性受體結(jié)合，其分泌亦受中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的調(diào)節(jié)。GH分泌受應(yīng)激、低血糖、運(yùn)動(dòng)的影響，促使其分泌增加，內(nèi)分泌激素如雌激素、睪酮、甲狀腺素亦促使其分泌。而高血糖、游離脂肪酸可抑制GH的分泌。
生長(zhǎng)激素釋放肽(GHRPs)是近年發(fā)現(xiàn)，并且能人工合成的促GH釋放肽，它通過(guò)不同于GHRH的作用方式刺激垂體釋放GH。GHRP-6是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的GHRP，其衍生物為Hexarelin，靜脈注射可促進(jìn)GH分泌，已有部分研究報(bào)告發(fā)表。
2.生長(zhǎng)障礙有關(guān)基因
生長(zhǎng)是一種極為復(fù)雜的過(guò)程，需要基因的表達(dá)調(diào)控及細(xì)胞的分裂和增殖。人的生長(zhǎng)和最終身高受遺傳因素、先天因素、出生時(shí)體重和身高、營(yíng)養(yǎng)和激素等因素共同作用。隨著內(nèi)分泌分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，近年發(fā)現(xiàn)了一些能導(dǎo)致矮小的基因，導(dǎo)致生長(zhǎng)障礙伴基因突變的部分疾病。
