包涵體肌炎與遺傳性包涵體肌病疾病病因
一、發(fā)病原因
s-IBM確切的發(fā)病機制至今未明。Chou曾懷疑包涵體為一黏病毒產(chǎn)物，且后來發(fā)現(xiàn)該包涵體能與麻疹病毒抗體結(jié)合，但有關(guān)s-IBM與病毒感染間的關(guān)系至今未得到肯定。
Arahata采用免疫電鏡方法對s-IBM的免疫機制進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)s-IBM中單核細胞對非壞死纖維的侵入以及肌內(nèi)膜的單核細胞浸潤，均較多發(fā)性肌炎(PM)、皮肌炎(DM)和進行性肌營養(yǎng)不良Duxhenne型(Duchenne muscular dystrophy，DMD)多見。提示s-IBM可能與自身免疫異常有關(guān)。
二、發(fā)病機制
Oidfors對s-IBM線粒體DNA(mtDNA)的分析研究中發(fā)現(xiàn)，約有47%的s-IBM有多發(fā)性mtDNA缺失。mtDNA的這種改變不能用年齡或繼發(fā)于炎癥等因素來解釋。DiMauro認為s-IBM出現(xiàn)多發(fā)性mtDNA缺失可能由核DNA與mtDNA間的聯(lián)系中斷所致，并認為線粒體的這一改變在肌肉變性和無力的病因方面起著重要作用。
在s-IBM的發(fā)病機制研究中，肌核的改變尤其是核基質(zhì)的改變越來越受到重視。Nonaka提出在伴有鑲邊空泡的肌病中如s-IBM、DMRV、眼咽型肌營養(yǎng)不良、Sj?gren綜合征等，往往同時有顯著的肌核改變，表明兩者在病理生理機制方面存在某些聯(lián)系。Karpati通過超微結(jié)構(gòu)觀察發(fā)現(xiàn)肌核內(nèi)管狀細絲包涵體、核崩解以及由此形成的鑲邊空泡等s-IBM特征性病理改變均與肌核有關(guān)。
Askanas等采用金免疫定位的方法在空泡纖維內(nèi)發(fā)現(xiàn)多種類似于Alzheimer病患者腦內(nèi)出現(xiàn)的異常蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)包括β淀粉樣物質(zhì)、β淀粉樣物質(zhì)前體蛋白、泛蛋白(u-biquitin)、朊蛋白(PrP)、Tau蛋白、α-抗凝乳蛋白酶(α-antichymotrypsin)及載脂蛋白E(Apo E)，PrP-mRNA和β-APP-mRNA也增加。一些mRNA的過度表達和異常蛋白的產(chǎn)生提示肌核DNA有異常。
總之，一旦肌核改變，作為s-IBM的起動病因得到證實，那么s-IBM的炎癥性改變就可能是一種繼發(fā)反應(yīng)。
1.光鏡下s-IBM的主要肌肉病理改變
(1)鑲邊空泡(rimmed vacuoles)或襯里空泡(1ined vacuoles)。這種空泡常位于肌膜下或肌纖維中央，呈圓形、多角形或不規(guī)則形，直徑為2～25μm。HE或MGT染色可見空泡邊緣有顆粒狀嗜堿性物質(zhì)沉積，鑲邊或襯里空泡即由此而得名。
(2)肌肉膜炎細胞浸潤或單核細胞侵入非壞死纖維。
(3)成群的萎縮纖維，平均每低倍視野下可見2群。
(4)嗜酸性包涵體，為一圓形包涵體，HE染色著紅色，常位于鑲邊空泡的周圍，每張切片一般不超過3個。以上四種病理改變的出現(xiàn)頻率依次為100%、96%、92%和58%，前三種的出現(xiàn)率為88%，四種同時出現(xiàn)為46%，其他病理改變包括單個肌纖維壞死，肌核大而疏松，肌膜下肌質(zhì)內(nèi)嗜堿性顆粒聚積及剛果紅染色，熒光顯微鏡下觀察可發(fā)現(xiàn)染成桔黃色的淀粉樣物質(zhì)。
電鏡下可見鑲邊空泡內(nèi)充滿大量髓樣物質(zhì)和顆粒細絲結(jié)構(gòu)。s-IBM特征性的超微病理改變?yōu)榧≠|(zhì)或肌核內(nèi)有管狀細絲包涵體(tubular filament containing inclusions)，這種包涵體由盤繞的雙股細絲組成，細絲外徑10～20nm，內(nèi)徑6～8nm，長為1～5μm。有時其上可見5nm寬的橫紋。細絲可以呈相互平行或向心性排列，也可以雜亂無序，其周邊常包繞糖原顆粒、不規(guī)則的髓樣結(jié)構(gòu)、膜碎片及其他細胞器分解產(chǎn)物。在細胞質(zhì)內(nèi)還可以見到一種直徑6～10nm的淀粉樣纖維和絮狀無結(jié)構(gòu)物質(zhì)聚集。電鏡下尋找包涵體并不容易，應(yīng)先做半薄切片在光鏡下定位，至少需選3個空泡纖維，經(jīng)仔細觀察才能發(fā)現(xiàn)包涵體。線粒體的改變包括數(shù)量增多及嵴內(nèi)晶體樣包涵體形成。Arahata和Engel應(yīng)用免疫電鏡研究發(fā)現(xiàn)，s-IBM中單核細胞對非壞死纖維的侵入現(xiàn)象常見，被侵入的非壞死纖維胞漿和肌原纖維常常受擠壓而被部分取代，嚴(yán)重時可導(dǎo)致整個肌纖維破壞。
自1993年Askanas提出遺傳性包涵體肌病(h-IBM)這一名稱后，有關(guān)h-IBM、s-IBM和遠端型肌病之間的關(guān)系引起了廣泛興趣，由于這三類肌病的共同病理特征是肌纖維內(nèi)鑲邊空泡形成，因此在疾病概念和臨床病理診斷上一直存在很多爭論。
2.h-IBM的含義 1997年地中海肌學(xué)協(xié)會主辦了h-IBM專題研討會，會議討論結(jié)果一致認為h-IBM應(yīng)包括三個片面的含義。
(1)肌活檢病理發(fā)現(xiàn)有鑲邊空泡和肌核內(nèi)包涵體形成，與s-IBM相似。
(2)肌活檢病理無炎癥細胞浸潤，此點可資與s-IBM鑒別。
(3)有家族遺傳特征，為常染色體顯性或隱性遺傳方式。
發(fā)生在波斯(伊朗)猶太人中的鑲邊空泡肌病(rimmed vacuole myopathy)是經(jīng)典的h-IBM。根據(jù)這一定義，h-IBM還應(yīng)包括一些遠端型肌病，如日本報告的伴鑲邊空泡的遠端型肌病(distal myopathy with rimmed vacuole，DMRV)、瑞典報告的Welander型遠端肌病和芬蘭報告的芬蘭型(Finnish type)遠端肌病或脛骨前肌肌營養(yǎng)不良(ahterior tibial muscular dystrophy)。
s-IBM和h-IBM的肌肉病理改變除了后者無炎癥細胞浸潤外，在包涵體細胞化學(xué)特性方面也存在不同。Askanas等研究發(fā)現(xiàn)能與磷酸化神經(jīng)絲特異性結(jié)合的SMI-31單克隆抗體可同時標(biāo)記s-IBM和h-IBM的包涵體細絲(PHF)，而另一種單克隆抗體SMI-31僅能與s-IBM的包涵體細絲結(jié)合，而與h-IBM幾乎不結(jié)合。
此外s-IBM的肌活檢標(biāo)本經(jīng)剛果紅染色，通過熒光顯微鏡下觀察，可發(fā)現(xiàn)染成橘黃色的淀粉樣物質(zhì)，而在h-IBM卻很少發(fā)現(xiàn)剛果紅染色陽性的淀粉樣物質(zhì)。這些細胞化學(xué)方面的不同特點可資對s-IBM和h-IBM進行鑒別。
