億恒(鹽酸二甲雙胍緩釋片)

維格列汀片

鹽酸二甲雙胍。

活性成份：維格列汀。

南京億華藥業(yè)有限公司

齊魯制藥有限公司

國藥準(zhǔn)字H20040816

國藥準(zhǔn)字H20193067

單獨使用本品，建議聯(lián)合飲食及運動療法，達到控制非胰島素依賴型（2型）糖尿病血糖作用。本品還可和磺脲類降糖藥或胰島素合并用以控制2型糖尿病人血糖。

本品適用于治療2型糖尿病 -當(dāng)飲食和運動不能有效控制血糖時，本品可作為單藥治療； -當(dāng)二甲雙胍作為單藥治療用至最大耐受劑量仍不能有效控制血糖時，本品可與二甲雙胍聯(lián)合使用； -當(dāng)穩(wěn)定劑量的胰島素不能有效控制血糖時，本品可與胰島素（合用或不合用二甲雙胍）聯(lián)合使用； -當(dāng)穩(wěn)定劑量的磺脲類藥物仍不能有效控制血糖，本品可與磺脲類藥物聯(lián)合使用。

2型糖尿病使用本品治療高血糖時沒有固定的劑量。在不超過最大推薦劑量，即2000毫克/日的情況下，劑量根據(jù)作用和耐受必須個體化。 本品通常隨晚餐單次服藥。為了減少胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生，也為了使用最小劑量的藥物使患者的血糖足以控制，應(yīng)從小劑量開始服用，逐漸增加劑量。治療開始和調(diào)整劑量期間（見推薦的服藥計劃），測定空腹血糖可用于確定本品的治療反應(yīng)，以及確定患者最小的有效劑量。此后，應(yīng)每隔三月測定糖化血紅蛋白，無論是單獨使用，還是與磺脲類藥物及胰島素聯(lián)合使用，治療的目標(biāo)都是使用最低的有效劑量使空腹血糖和糖化血紅蛋白水平降至正常水平或接近正常水平。 監(jiān)測血糖和糖化血紅蛋白可以確定原發(fā)失效和繼發(fā)失效，前者是指服用最大推薦劑量的藥物仍不能有效降低血糖，而后者是指經(jīng)過最初一段有效期后而喪失滿意的降糖作用。對于通常單純飲食控制血糖的控制良好而暫時血糖升高的患者，短期服用本品是有效的。 請詳見說明書。

成人：當(dāng)維格列汀單藥治療或與二甲雙胍合用時，或與胰島素聯(lián)合使用時(合用或不合用二甲雙胍)，維格列汀的每日推薦給藥劑量為100mg,早晚各給藥一次，每次50mg.當(dāng)維格列汀與磺脲類藥物合用時，維格列汀的推薦劑量為50mg每日一次，建議早晨給藥。并可考慮使用較低劑量的磺脲類藥物以降低低血糖的風(fēng)險。不推薦使用100mg以上的劑量。本品可以餐時服用，也可以非餐時服用(請參見【藥代動力學(xué)】)。特殊人群：腎功能不全的患者：輕度腎功能不全患者(肌酐清除率50ml/min)在使用本品時無需調(diào)整給藥劑量。中度或重度腎功能不全患者或進行血液透析的終末期腎病(ESRD)患者中的推薦使用劑量為50mg，每日一次(請參見【藥代動力學(xué)】)。肝功能不全的患者：肝功能不全患者，包括開始給藥前血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)大于正常值上限(ULN)3倍的患者不能使用本品(請參見【注意事項】和【藥代動力學(xué)】)。

患下列疾病者禁用鹽酸二甲雙胍治療： 1.腎臟疾病或由心血管功能衰竭、急性心肌梗塞及敗血癥引起的腎功能不全（如血肌酐水平≥1.5mg/dl（男），≥1.4mg/dl（女）或肌酐清除率異常）。 2.需要藥物治療的充血性心力衰竭，和其他嚴(yán)重心、肺疾患； 3.接受過放射性治療包括胃腸外給予碘標(biāo)造影劑的病人應(yīng)暫停應(yīng)用鹽酸二甲雙胍，因為用這類產(chǎn)品可導(dǎo)致腎功能的急性改變。 4.已知對鹽酸二甲雙胍和本品中任何成份過敏。 5.急性或慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病性酮癥酸中毒，有或沒有昏迷。 6.嚴(yán)重感染和外傷，外科大手術(shù)，臨床有低血壓和缺氧等； 7.酗酒； 8.維生素B12和葉酸缺乏未糾正者。

據(jù)國外文獻報道：維格列汀的安全性數(shù)據(jù)來自于多項對照臨床試驗(研究時間至少為12周)，這些安全性數(shù)據(jù)來自3784名受試者，受試者在研究過程中每日服用維格列汀50mg每日給藥一次)或100m(50mg每日給藥兩次或100mg每日給藥一次)。。在這些患者中，共有2264名患者接受的是維格列汀單藥治療，1520名患者接受的是維格列汀與其它藥物合用治療。有2682名患者接受維格列汀100mg每日給藥一次治療(50mg每日給藥兩次或i00mg每日給藥次)，1102名患者接受維格列汀50mg每日一次治療。在這些臨床試驗中報告的主要不良反應(yīng)均較輕微且為暫時性反應(yīng)，無需停藥。未發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)與患者的年齡、種族、藥物暴露時間或每日給藥劑量相關(guān)。罕見有肝功能障礙(包括肝炎)報告。在報告病例中，患者一般未出現(xiàn)臨床癥狀且無后遺癥，停藥后肝功能檢測結(jié)果恢復(fù)正常。從沒有對照組的單藥治療臨床研究和為期24周的合并用藥臨床研究數(shù)據(jù)可以看出，50mg維格列汀(每日給藥一次)給藥組、50mg維格列汀(每日給藥兩次)給藥組和所有的對照組，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高2正常值(ULN

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠：維格列汀用于妊娠婦女的相關(guān)數(shù)據(jù)較少。動物實驗的結(jié)果顯示，高劑量維格列汀已顯示有生殖毒性。對人類的潛在風(fēng)險未知。由于缺乏在人類中應(yīng)用數(shù)據(jù)，因此在妊娠期不可使用本品。哺乳：目前尚不知曉維格列汀在人類中是否通過乳汁排泄。動物實驗的結(jié)果顯示，維格列汀能夠通過乳汁排泄。因此，在哺乳期不可使用本品。生育：未進行維格列汀與人類生育能力的關(guān)聯(lián)性研究，且無可靠參考文獻。兒童用藥：因缺乏安全性和有效性數(shù)據(jù)，本品不推薦在兒童和青少年(18歲以下)患者中使用。老年用藥：分別在年齡≥65歲和≥75歲的患者中進行本品臨床研究顯示，與青年患者相比，老年患者在藥物安全性、耐受性及療效方面不存在明顯差異。老年患者無需調(diào)整給藥劑量(請參見【藥代動力學(xué)】)。

本品常見不良反應(yīng)包括腹瀉，惡心，嘔吐，胃脹，乏力，消化不良，腹部不適及頭痛。部分患者因腹瀉停藥。其他少見者為大便異常、便秘、腹痛、腹脹、低血糖、肌痛、頭昏、頭暈、指甲異常、皮疹、出汗增加、味覺異常、胸部不適、寒戰(zhàn)、流感癥狀、潮熱、心悸、體重減輕等。二甲雙胍可減少維生素B12吸收，但極少引起貧血。接受鹽酸二甲雙胍治療的患者乳酸酸中毒發(fā)生率甚低，通常發(fā)生在明顯腎功能障礙患者。如服用本品后，發(fā)生本說明書之外的任何不良事件和/或不良反應(yīng)，請與醫(yī)生聯(lián)絡(luò)。

警告乳酸酸中毒： 乳酸酸中毒是使用本品由于二甲雙胍的蓄積導(dǎo)致的一種少見但是嚴(yán)重的代謝并發(fā)癥。當(dāng)發(fā)生乳酸酸中毒時，大約50%的患者危及生命。 許多病理生理狀態(tài)下會出現(xiàn)乳酸酸中毒，包括糖尿病，明顯的組織低灌注和低氧血癥時，乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高（＞5mmol/l），血酸堿度降低，陰離子間隙增加的電解質(zhì)紊亂和乳酸/丙酮酸比值升高，當(dāng)二甲雙胍涉及乳酸酸中毒的病因時，發(fā)現(xiàn)血漿二甲雙胍的濃度通常＞5μg/ml。 據(jù)報道，接受鹽酸二甲雙胍治療的患者乳酸酸中毒發(fā)生率是很低的。（大約0.03例/1000患者年，大約0.015例死亡患者/1000患者年）所報告的病例主要發(fā)生在有明顯腎功能障礙的患者，包括腎臟本身病變和腎臟的低灌注，這通常發(fā)生在合并多種內(nèi)外科問題接受多種藥物治療的患者。 存在需要藥物治療的充血性心衰的患者，特別是那些存在低灌注和低氧血癥危險的不穩(wěn)定和急性充血性心衰的患者發(fā)生乳酸酸中毒的危險性提高。發(fā)生乳酸酸中毒的危險性隨著腎功能障礙的程度和年齡的增高而增高。服用本品的患者應(yīng)規(guī)律檢測腎功能，服用最小有效劑量的鹽酸二甲雙胍緩釋片，能夠明顯降低乳酸酸中毒的發(fā)生率。特別是老年患者治療過程中要嚴(yán)密檢測腎功能。＞80歲的糖尿病患者由于更容易發(fā)生乳酸酸中毒，不推薦首選本品治療，除非肌酐清除率的測定提示腎功能沒有降低。 另外，當(dāng)任何出現(xiàn)低氧血癥、脫水和敗血癥情況下，都應(yīng)迅速停用，由于肝功能受損會明顯限制乳酸的清除能力，在有臨床和實驗室證據(jù)的肝臟疾病患者應(yīng)避免使用本品，因為酒精使鹽酸二甲雙胍對乳酸代謝發(fā)生作用，所以服用本品都應(yīng)避免突然或長期飲用過量酒精。 另外，使用血管內(nèi)放射造影檢查或?qū)徍送饪剖中g(shù)之前都應(yīng)暫時停用。（見一般注意事項）乳酸酸中毒的發(fā)生往往是隱蔽的，僅伴有一些非特征的癥狀例如不適、肌痛、呼吸困難、嗜睡和非特征的腹部不適。酸中毒更明顯時可能伴有低體溫、低血壓和難治性心率失常?；颊吆退麄兊尼t(yī)生應(yīng)當(dāng)知道這些癥狀可能的重要性，當(dāng)出現(xiàn)這些癥狀時應(yīng)當(dāng)建議患者立即就醫(yī)（見一般注意事項）。本品應(yīng)當(dāng)停用至這種情況完全緩解。如果有提示，血清電解質(zhì)水平、酮體、血糖水平、血酸堿度、乳酸鹽水平甚至二甲雙胍水平的測定是有用的。 如果患者服用任何劑量治療初期都出現(xiàn)胃腸道癥狀，這可能與藥物無關(guān)，隨后出現(xiàn)的胃腸道癥狀可能是由于乳酸酸中毒或其他嚴(yán)重疾病。服用本品的患者，空腹靜脈血漿乳酸鹽水平如超過正常范圍高限，但低于5mmol/l并不一定意味著即將發(fā)生乳酸酸中毒，可能是由于其他機制造成的。例如糖尿病控制不良、肥胖、高強度的體力活動或者是由于處理樣本的技術(shù)緣故。（見一般注意事項）伴有代謝酸中毒的任何糖尿病患者，如缺乏酮癥酸中毒的證據(jù)（酮尿或酮血癥）則都應(yīng)疑診乳酸酸中毒。 乳酸酸中毒是必須在醫(yī)院治療的急癥。服用本品的乳酸酸中毒的患者應(yīng)立即停藥并及時進行支持診斷的檢查，由于鹽酸二甲雙胍是可以被透析出來的（血液動力學(xué)狀況良好的時候清除速度可以達到170毫升/分鐘），因此建議立即進行透析治療糾正酸中毒，排除蓄積的二甲雙胍，經(jīng)過這樣的治療通常癥狀會迅速緩解恢復(fù)。（見禁忌和一般注意事項） 一般注意事項監(jiān)測腎功能——二甲雙胍已知是經(jīng)過腎臟排泄，隨著腎功能受損的程度的增強，二甲雙胍蓄積和發(fā)生乳酸酸中毒的危險性隨之增加。因此，血清肌酐水平超過相應(yīng)年齡的正常高限的患者不應(yīng)接受本品治療。 由于腎功能隨著年齡有所下降，接受治療的老齡患者應(yīng)當(dāng)在保證足夠的降糖作用下調(diào)整至最小劑量。老年患者，特別是年齡＞80歲的患者應(yīng)當(dāng)常規(guī)檢測腎功能，通常不應(yīng)調(diào)至最大劑量。（見警告和用法用量）開始治療前以及此后至少每年應(yīng)檢測，評價腎功能。 而預(yù)料到會發(fā)生腎臟功能障礙的患者，應(yīng)當(dāng)更頻繁地檢測腎臟功能，一旦出現(xiàn)腎功受損的證據(jù)則停用。影響腎功或二甲雙胍分布的藥物的合并使用——可能影響腎功或?qū)е卵鲃恿W(xué)明顯改變以及干擾二甲雙胍分布的合用藥物，例如通過腎小管排泌清除的陽離子藥物應(yīng)當(dāng)慎用。（見(藥物相互作用)） 血管內(nèi)注射碘化造影劑進行放射檢查（例如靜脈泌尿系造影、靜脈膽管造影、血管造影和靜脈注射造影劑的CT檢查）——靜脈內(nèi)使用碘化物對照檢查會導(dǎo)致腎功的急性改變，接受二甲雙胍治療的患者可能會發(fā)生乳酸酸中毒（見(禁忌)癥）。因此計劃作這類檢查的患者，檢查前至檢查后48小時應(yīng)當(dāng)暫時停用本品，直到腎功能恢復(fù)至正常后再次用藥。 組織缺氧狀態(tài)——任何原因引起的心血管功能衰竭（休克）、急性充血性心衰、急性心肌梗塞或其他以低氧血癥為特征的情況可以辦法乳酸酸中毒，也可以導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥。本品治療的患者出現(xiàn)上述情況時應(yīng)立即停藥。 外科手術(shù)——需接受外科手術(shù)的患者應(yīng)當(dāng)暫時停用（除了不限制進食和液體的小手術(shù)），直到飲食恢復(fù)，腎功恢復(fù)后再開始服藥。飲酒——已知酒精能夠影響二甲雙胍對乳酸代謝的作用。因此應(yīng)當(dāng)警告接受本品治療的患者避免突然或長期的過量飲酒。 肝功能受損——一些乳酸酸中毒的患者合并有肝功能損害，因此通常情況下有肝臟疾病的臨床或試驗室證據(jù)的患者應(yīng)避免使用本品。 維生素B12水平——據(jù)報道鹽酸二甲雙胍片在為期29周的臨床對照試驗中觀察到大約7%的患者既往血清維生素B12水平正常，服藥后降至正常水平以下，但不伴有臨床表現(xiàn)。這種降低可能是由于干擾了B12內(nèi)因子復(fù)合物對維生素B12的吸收，維生素水平B12的降低很少伴發(fā)貧血，停用鹽酸二甲雙胍片或補充維生素B12后能迅速恢復(fù)。建議服用本品的患者應(yīng)當(dāng)每年測定血液學(xué)參數(shù)，出現(xiàn)明顯的異常時應(yīng)該進行恰當(dāng)?shù)姆治龊椭委?。某些患者（那些攝入或吸收維生素B12和鈣不足的患者）可能更容易發(fā)生維生素B12水平的降低。這種患者每隔2-3年測定一次血清維生素B12水平是有益的。 既往控制良好的2型糖尿病患者臨床情況發(fā)生變化——既往服用二甲雙胍治療血糖控制良好的2型糖尿病患者出現(xiàn)實驗室化驗異?；蚺R床異常（特別是乏力或維于言表的不適）應(yīng)當(dāng)迅速尋找酮癥酸中毒或乳酸酸中毒的證據(jù)。測定包括血清電解質(zhì)、酮體、血糖、血酸堿度、乳酸鹽、丙酮酸鹽和二甲雙胍水平。存在任何類型的酸中毒都應(yīng)立即停用，開始其他恰當(dāng)?shù)闹委煼椒ā＃ㄒ娋妫?低血糖——單獨接受本品治療的患者正常情況下不會產(chǎn)生低血糖，但當(dāng)進食過少，或大運動量后沒有補充足夠的熱量，與其他降糖藥物聯(lián)合使用（例如磺脲類藥物和胰島素），飲酒等情況下會出現(xiàn)低血糖。老年、衰弱或營養(yǎng)不良的患者，以及腎上腺和垂體功能低減、酒精中毒的患者更易發(fā)生低血糖。老年患者和服用β-腎上腺阻滯劑的患者的低血糖很難辨認(rèn)。 血糖控制不良——固定服用某種降糖藥物的患者發(fā)生應(yīng)激時，例如發(fā)熱、昏迷、感染和外科手術(shù)，血糖會暫時控制不良。這時，必須停用本品，暫時改用胰島素，待急性狀態(tài)緩解后可以再恢復(fù)使用。經(jīng)過一段時間的應(yīng)用，口服降糖藥的降糖作用會有所降低。這種現(xiàn)象可能是由于潛在疾病的進展或?qū)λ幬锏姆从辰档?，被稱為繼發(fā)失效，應(yīng)當(dāng)與治療開始時由于藥物不起作用引起的原發(fā)失效相鑒別。本品或磺脲類藥物單獨治療，以及本品聯(lián)合磺脲類藥物治療都可能發(fā)生繼發(fā)失效，這時應(yīng)當(dāng)考慮改變治療，包括開始胰島素治療。

1. 孕婦及哺乳期婦女慎用；2. 嚴(yán)重腎功能不全患者需調(diào)整劑量；3. 服藥期間定期監(jiān)測肝功能；4. 避免與CYP3A4強抑制劑或誘導(dǎo)劑合用；5. 服藥期間如出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖應(yīng)立即就醫(yī)。