億恒(鹽酸二甲雙胍緩釋片)

卡格列凈片

鹽酸二甲雙胍。

主要成分：卡格列凈

南京億華藥業(yè)有限公司

江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司

國藥準(zhǔn)字H20040816

國藥準(zhǔn)字H20193393

單獨使用本品，建議聯(lián)合飲食及運(yùn)動療法，達(dá)到控制非胰島素依賴型（2型）糖尿病血糖作用。本品還可和磺脲類降糖藥或胰島素合并用以控制2型糖尿病人血糖。

怡可安與二甲雙胍聯(lián)用：當(dāng)單獨使用二甲雙胍血糖控制不佳時，可與二甲雙胍聯(lián)合使用，配合飲食和運(yùn)動成人2型糖尿病患者的血糖控制。

2型糖尿病使用本品治療高血糖時沒有固定的劑量。在不超過最大推薦劑量，即2000毫克/日的情況下，劑量根據(jù)作用和耐受必須個體化。 本品通常隨晚餐單次服藥。為了減少胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生，也為了使用最小劑量的藥物使患者的血糖足以控制，應(yīng)從小劑量開始服用，逐漸增加劑量。治療開始和調(diào)整劑量期間（見推薦的服藥計劃），測定空腹血糖可用于確定本品的治療反應(yīng)，以及確定患者最小的有效劑量。此后，應(yīng)每隔三月測定糖化血紅蛋白，無論是單獨使用，還是與磺脲類藥物及胰島素聯(lián)合使用，治療的目標(biāo)都是使用最低的有效劑量使空腹血糖和糖化血紅蛋白水平降至正常水平或接近正常水平。 監(jiān)測血糖和糖化血紅蛋白可以確定原發(fā)失效和繼發(fā)失效，前者是指服用最大推薦劑量的藥物仍不能有效降低血糖，而后者是指經(jīng)過最初一段有效期后而喪失滿意的降糖作用。對于通常單純飲食控制血糖的控制良好而暫時血糖升高的患者，短期服用本品是有效的。 請詳見說明書。

怡可安的推薦起始劑量為100mg每天一次，當(dāng)天餐前服用。對于耐受怡可安100mg每天一次的劑量、腎小球濾過率估計值(eGFR)≥60mL/min/1.73m2且需要額外血糖控制的患者，劑量可增加至300mg每天一次（參見注意事項、藥理毒理）。對于血容量不足的患者，開始怡可安治療前建議糾正這種情況（參見注意事項、老年用藥）。 腎損害患者 在開始怡可安治療前，建議評估腎功能，并在治療開始后定期進(jìn)行評估。 輕度腎損害(eGFR≥60mL/min/1.73m2)的患者無需調(diào)整劑量。 對于中度腎損害（eGFR≥45至<60mL/min/1.73m2）的患者，怡可安的劑量限制為100mg每天一次。 對于eGFR<45mL/min/1.73m2的患者，不建議使用怡可安。 當(dāng)eGFR持續(xù)低于45mL/min/1.73m2時，不建議使用怡可安（參見注意事項）。 eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁止使用怡可安（參見注意事項）。 肝損害患者 輕度至中度肝損害患者無需調(diào)整劑量。目前沒有在重度肝損害患者中開展I臨床研究，故不推薦重度肝損害的患者使用怡可安。 與UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用 如果一種UGT誘導(dǎo)劑（例如利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韋）與怡可安聯(lián)合使用，則對于目前耐受怡可安100mg每天一次的劑量、eGFR≥60mL/min/1.73m2且需要額外血糖控制的患者，可考慮增加劑量至300mg每天一次（參見藥物相互作用）。 對于eGFR為≥45至<60mL/min/1.73m2并聯(lián)合使用UGT誘導(dǎo)劑的患者，可考慮使用另一種降糖藥。

患下列疾病者禁用鹽酸二甲雙胍治療： 1.腎臟疾病或由心血管功能衰竭、急性心肌梗塞及敗血癥引起的腎功能不全（如血肌酐水平≥1.5mg/dl（男），≥1.4mg/dl（女）或肌酐清除率異常）。 2.需要藥物治療的充血性心力衰竭，和其他嚴(yán)重心、肺疾患； 3.接受過放射性治療包括胃腸外給予碘標(biāo)造影劑的病人應(yīng)暫停應(yīng)用鹽酸二甲雙胍，因為用這類產(chǎn)品可導(dǎo)致腎功能的急性改變。 4.已知對鹽酸二甲雙胍和本品中任何成份過敏。 5.急性或慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病性酮癥酸中毒，有或沒有昏迷。 6.嚴(yán)重感染和外傷，外科大手術(shù)，臨床有低血壓和缺氧等； 7.酗酒； 8.維生素B12和葉酸缺乏未糾正者。

對怡可安有嚴(yán)重過敏反應(yīng)史的人群，如過敏反應(yīng)或血管性水腫（參見注意事項）。 重度腎損害（eGFR低于30mL/min/1.73m2）、晚期腎臟疾病患者(ESRD)或正在接受透析的患者（參見注意事項、用法用量）。

本品常見不良反應(yīng)包括腹瀉，惡心，嘔吐，胃脹，乏力，消化不良，腹部不適及頭痛。部分患者因腹瀉停藥。其他少見者為大便異常、便秘、腹痛、腹脹、低血糖、肌痛、頭昏、頭暈、指甲異常、皮疹、出汗增加、味覺異常、胸部不適、寒戰(zhàn)、流感癥狀、潮熱、心悸、體重減輕等。二甲雙胍可減少維生素B12吸收，但極少引起貧血。接受鹽酸二甲雙胍治療的患者乳酸酸中毒發(fā)生率甚低，通常發(fā)生在明顯腎功能障礙患者。如服用本品后，發(fā)生本說明書之外的任何不良事件和/或不良反應(yīng)，請與醫(yī)生聯(lián)絡(luò)。

在說明書的其他章節(jié)討論了以下重要不良反應(yīng)： ?下肢截肢（參見注意事項）。 ?低血壓（參見注意事項）。 ?酮癥酸中毒（參見注意事項）。 ?急性腎損傷和腎功能損害（參見注意事項）。 ?高鉀血癥（參見注意事項）。 ?尿膿毒癥和腎盂腎炎（參見注意事項）。 ?低血糖與聯(lián)合使用胰島素或胰島素促泌劑（參見注意事項）。 ?生殖器真菌感染（參見注意事項）。 ?過敏反應(yīng)（參見注意事項）。 ?骨折（參見注意事項）。 ?低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高（參見注意事項）。 臨床試驗數(shù)據(jù) 由于開展臨床試驗的條件各異，一項I臨床試驗中的不良反應(yīng)率不能與另一項臨床試驗中的發(fā)生率直接比較，并且可能并不反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。 安慰劑對照試驗匯總 表1中的數(shù)據(jù)來自4項26周安慰劑對照試驗。在一項試驗中，本品用作單藥治療藥物；在其他3項試驗中，本品用作聯(lián)合治療。這些數(shù)據(jù)反映了1667例患者的本品暴露情況以及24周的平均卡格列凈暴露時間。患者接受本品100mg(N=833)、本品300mg(N=834)或安慰劑(N-646)每天一次進(jìn)行治療。該人群的平均年齡為56歲，2％的患者超過75歲。人群中有50％為男性，72％為高加索人，12％為亞裔，5％為黑人或非洲裔美國人?；€時患者患有糖尿病的平均時長為7.3年，平均HbA1C為8.0％，有20％有確定的糖尿病微血管并發(fā)癥。 基線腎功能正?；蜉p度受損（平均eGFR為88mL/min/1.73m2）。 表1列出了與本品有關(guān)的常見不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)在基線時不存在，使用本品比使用安慰劑更常發(fā)生，接受本品100mg或本品300mg治療的患者中至少2％患者發(fā)生的不良反應(yīng)。 表1匯總4項26周安慰劑對照研究中≥2％本品治療患者報告的不良反應(yīng) (1)女性生殖器真菌感染包括以下不良反應(yīng)：外陰陰道念珠菌病、外陰陰道真菌感染、外陰陰道炎、陰道感染、外陰炎及生殖囂真菌感染。 (2)尿路感染包括以下不良反應(yīng)：尿路感染、膀胱炎、腎感染和尿膿毒癥。 (3)排尿增加包括以下不良反應(yīng)：多尿、尿頻、尿量增加、尿急和夜尿。 (4)男性生殖器真菌感染包括以下不良反應(yīng)：龜頭炎或包皮龜頭炎、念珠菌性龜頭炎和生殖道真菌感染。 (5)口渴包括以下不良反應(yīng)：口渴、口干和煩渴。 注：百分比是各研究的加權(quán)平均值。研究權(quán)重與三個治療組的樣本量的調(diào)和平均數(shù)成比例。 在本品100mg(1.8％)和本品300mg治療組(1.7％)比安慰劑組(0.8％)也更常報告腹痛。 安慰劑和陽性對照試驗匯總 在參加安慰劑和陽性對照試驗的更大的匯總患者人群中也評價了本品不良反應(yīng)的發(fā)生率。 匯總了8項臨床試驗的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)反映了6177例受試者的本品暴露情況。本品的平均暴露持續(xù)時間為38周，其中1832例個體的本品暴露時長超過50周?；颊呓邮鼙酒?00mg(N=3092)、本品300mg(N-3085)或陽性對照藥(N=3262)每天一次。人群平均年齡為60歲，有5％患者超過75歲。人群的58％為男性，73％為高加索人，16％為亞裔，4％為黑人或非洲裔美國人。基線時，人群患糖尿病的平均時長為11年，平均HbA1C為8.0％，33％有確定的糖尿病微血管并發(fā)癥。基線腎功能正?；蜉p度受損（平均eGFR為81mL/min/1.73m2）. 匯總的8項II臨床試驗中觀察到的常見不良反應(yīng)類型和頻率與表1中所列一致。百分比是各研究的加權(quán)平均值。研究權(quán)重與三個治療組的樣本量的調(diào)和平均數(shù)成比例。在本匯總數(shù)據(jù)中，與本品有關(guān)的不良反應(yīng)還包括疲勞（對照組為1.8％，本品100mg組為2.2％，本品300mg組為2.0％）和體力或精力喪失（即，虛弱）（對照組為0.6％，本品100mg組為0.7％，本品300mg組為1.1％）。 匯總的8項臨床試驗的數(shù)據(jù)顯示，對照藥組、本品100mg組和本品300mg組中胰腺炎（急性或慢性）的發(fā)生率為0.1％、0.2％和0.1％。 匯總的8項臨床試驗中，過敏相關(guān)的不良反應(yīng)（包括紅斑、皮疹、瘙癢、蕁麻疹和血管水腫）的發(fā)生率在對照藥物組、本品100mg組和本品300mg組中分別為3.0％、3.8％和4.2％.5例患者出現(xiàn)了與本品治療相關(guān)的嚴(yán)重過敏反應(yīng)，其中包括4例蕁麻疹及1例彌散性皮疹和蕁麻疹，發(fā)生在本品暴露幾小時內(nèi)。這些患者中，有2例患者停止使用本品01例蕁麻疹患者在再次開始本品治療后復(fù)發(fā)。 光敏相關(guān)的不良反應(yīng)（包括光敏反應(yīng)、多形性日光疹和曬傷）的發(fā)生率在對照藥物組、本品100mg組和本品300mg組中分別為0.1％、0.2％和0.2％。 本品比對照藥物組更常見的其他不良反應(yīng)包括： 下肢截肢 在兩項針對既往有心血管疾病(CVD)史或CVD危險因素的2型糖尿病患者的大型、隨機(jī)、安慰劑對照試驗（CANVAS和CANVAS-R）中，觀察到服用本品后下肢截肢的風(fēng)險升高了約一倍。CANVAS和CANVAS-R患者的平均隨訪時間分別為5.7和2.1年。CANVAS和CANVAS-R的截肢數(shù)據(jù)請分別見表2和表3（參見注意事項）。 表2：CANVAS截肢情況 (1)基于至少接受過一次截肢的患者人數(shù)，而不是截肢總事件數(shù)計算了發(fā)生率。 (2)患者隨訪從第1天計算至首次發(fā)生截肢事件的日期。有些患者截肢次數(shù)超過1次。 表3CANVAS-R截肢情況 (1)基于至少接受過一次截肢的患者人數(shù)，而不是截肢總事件數(shù)計算了發(fā)生率。 (2)患者隨訪從第1天計算至首次發(fā)生截肢事件的日期。有些患者截肢次數(shù)超過1次。 血容量不足相關(guān)的不良反應(yīng) 本品會導(dǎo)致滲透性利尿，從而引起血容量減少。在臨床研究中，用本品治療引起血容量不足相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率呈劑量依賴性升高（如，低血壓、體位性頭暈、直立性低血壓、暈厥和脫水）。在本品300mg劑量組的患者中觀察到了發(fā)生率升高。引起血容量不足相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率出現(xiàn)較大升高的三大因素是使用袢利尿劑，中度腎損害（eGFR為30至<60mL/min/1.73m2）以及年齡達(dá)到或超過75歲（參見表4、用法用量、注意事項和老年用藥）。 表4至少出現(xiàn)1次血容量不足相關(guān)不良反應(yīng)的患者比例（匯總8項臨床試驗結(jié)果） (1)包括安慰劑和陽性對照組 (2)患者可能有1種以上風(fēng)險因素（包括：使用袢利尿劑、中度腎損害、年齡大于或等于75歲） 跌倒 在匯總的9項I臨床試驗中，本品的平均暴露時間為85周，對照組、本品100mg組和本品300mg組發(fā)生跌倒的患者比例分別為1.3％、1.5％和2.1％觀察到患者在使用卡格列凈治療的最初幾周內(nèi)發(fā)生跌倒的風(fēng)險更高。 腎功能損害 本品可引起血清肌酐劑量依賴性升高，并伴隨eGFR下降(參見表5)?；€時中度腎損害的患者具有更大的平均變化。 表5在4項安慰劑對照試驗和中度腎損害試驗的匯總分析中，本品相關(guān)的血清肌酐和eGFR變化。 在4項安慰劑對照試驗中（基線時患者腎功能正?；蜉p度損害），至少出現(xiàn)1起顯著腎功能下降事件（定義為eGFR小于80mL/min/1.73m2且較基線值降低超過30％）的患者比例為：安慰劑組2.1％，本品100mg組2.0％，本品300mg組4.1％。治療結(jié)束時，發(fā)生顯著腎功能下降事件的比例為：安慰劑組0.5％，本品100mg組0.7％，本品300mg組1.4％0 一項在中度腎損害（基線eGFR為30至<50mL/min/1.73m2，平均基線eGFR為39mL/min/1.73m2）患者中進(jìn)行的試驗結(jié)果顯示，至少出現(xiàn)1起顯著腎功能下降事件（定義為較基線值降低超過30％）的患者比例為：安慰劑組6.9％，本品100mg組18％，本品300mg組22.5％治療結(jié)束時，發(fā)生顯著腎功能下降事件的比例為：安慰劑組為4.6％，本品100mg組為3.4％，本品300mg組為2.2％。 在匯總的中度腎損害（基線eGFR為30至<60mL/min/1.73m2，平均基線eGFR為48mL/min/1.73m2）患者人群中(N=1085)，這些事件的整體發(fā)生率比在上述專項試驗中低，但與安慰劑組相比，仍然觀察到了顯著腎功能下降發(fā)生次數(shù)呈劑量依賴性增加。 本品的使用會引起腎功能相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率升高（如，血肌酐升高、腎小球濾過率降低、腎損害、急性腎衰竭），尤其常見于中度腎損害患者。 在中度腎損害患者的匯總分析中，腎功能相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率為：安慰劑組3.7％、本品100mg組8.9％、本品300mg組9.30％腎功能相關(guān)不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥發(fā)生率為：安慰劑組1.0％、本品100mg組1.2％、本品300mg組1.6％（參見注意事項）。 生殖器真菌感染 在4項安慰劑對照臨床試驗的匯總分析中，女性生殖器真菌感染（如，霉菌性外陰陰道感染、外陰陰道念珠菌病、外陰陰道炎）在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組的發(fā)生率分別為2.8％、10.46％、和11.46％。有生殖器真菌感染史的患者接受本品治療時更易于出現(xiàn)生殖器真菌感染。既往發(fā)生過生殖器真菌感染的女性接受本品治療時更易引起復(fù)發(fā)，需要使用口服或外用抗真菌和抗微生物藥物進(jìn)行治療。在女性患者中，因生殖器真菌感染而停止藥物治療的比例在安慰劑和本品組分別為0％和0.7％（參見注意事項）。 在4項安慰劑對照臨床試驗的匯總分析中，男性生殖器真菌感染（例如，念珠菌性龜頭炎、包皮龜頭炎）在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組的發(fā)生率分別為0.7％、4.2％、和3.8％。男性生殖器真菌感染更常發(fā)生在未進(jìn)行包皮環(huán)切的男性中，及既往有龜頭炎或包皮龜頭炎病史的男性中。與對照藥物組相比，既往發(fā)生過生殖器真菌感染的男性接受本品治療時更易發(fā)生復(fù)發(fā)感染（本品組占22％，安慰劑組沒有），需要使用口服或外用抗真菌和抗微生物藥物進(jìn)行治療。在男性患者中，因生殖器真菌感染而停止藥物治療的比例在安慰劑和本品組分別為0％和0.5％。在8項對照試驗的匯總分析中，未進(jìn)行包皮環(huán)切的患者接受卡格 列凈治療時有0.3％報告了包莖，其中0.2％需要進(jìn)行包皮環(huán)切來治療包莖(參見注意事項)。 低血糖 在所有臨床試驗中，低血糖定義為：被記錄為生化低血糖（等于或小于70mg/dL的任何血糖值）的任何事件，不管癥狀如何。 重度低血糖定義為：低血糖患者發(fā)生需要他人幫助恢復(fù)、失去知覺或發(fā)生癲癇發(fā)作等事件（不考慮是否己獲得生化記錄的低血糖值）。在個別臨床試驗中，本品與胰島素或磺脲類藥物聯(lián)合使用時低血糖的發(fā)生率會升高（參見表6和注意事項）。 表6對照臨床研究中低血糖的發(fā)生率（1） (1)意向治療人群中發(fā)生至少1起基于生化記錄的低血糖或重度低血糖事件的患者人數(shù) (2)低血糖嚴(yán)重發(fā)作被定義為：低血糖患者發(fā)生需要他人幫助恢復(fù)、失去知覺或發(fā)生癲癇發(fā)作等事件（不考慮是否已獲得生化記錄的低血糖值） 骨折 在9項臨床試驗中對骨折的發(fā)生率進(jìn)行了匯總評估，本品的平均暴露時間為85周。經(jīng)證實的骨折發(fā)生率在對照組、本品100mg組和本品300mg組中分別為1.1、1.4和1.5每100患者年暴露量。最早在開始治療12周后即觀察到骨折，且多為低創(chuàng)性骨折（例如平地跌倒）和上肢骨折（參見注意事項）。 實驗室和影像學(xué)檢查 血清鉀升直 在匯總的中度腎功能受損患者（eGRF為45至低于60mL/min/1.73m2）(N723)中，血鉀升高超過5.4mEq/L且較基線值變化超過15％的患者人數(shù)在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組中所占的百分比分別為5.3％、5.0％和8.8％。重度血鉀升高（即，達(dá)到或超過6.5mEq/L）的患者人數(shù)在安慰劑組中占0.4％，在本品100mg組中沒有，在本品300mg組中占1.3％。 在這些患者中，血鉀升高更常見于基線時就出現(xiàn)血鉀升高的患者。在有中度腎功能損傷的患者中，約有84％當(dāng)時正在使用可干擾鉀排泄的藥物，例如保鉀利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑（參見注意事項）。 血清鎂增加 在本品開始治療的早期階段（6周內(nèi)）觀察到了劑量相關(guān)的血清鎂增加，并在這個治療過程中持續(xù)升高。在4項安慰劑對照試驗的匯總分析中，血清鎂水平變化的平均百分比在本品100mg組和本品300mg組分別為8.1％和9.3％，而安慰劑組為-0.6％。在中度腎損害患者的試驗中，血清鎂水平在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組分別增加0.2％、9.2％和14.8％。 血清磷增加 在本品治療中觀察到了劑量相關(guān)的血清磷增加。在4項安慰劑對照試驗的匯總分析中，血清磷水平變化的平均百分比在本品100mg組和本品300mg組分別為3.6％和5.1％，安慰劑組為1.5％。在中度腎損害患者的試驗中，平均血清磷水平在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組中分別增加1.2％、5.0％和9.3％。 低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白膽固醇（非-HDL-C）升高 在4項安慰劑對照試驗的匯總分析中，在本品治療的患者中觀察到了劑量相關(guān)的LDL-C增加。與安慰劑組相比，本品100mg組和本品300mg組LDL-C較基線的平均變化（百分?jǐn)?shù)變化）分別為4.4mg/dL(4.5％)和8.2mg/dL(8.0％)。所有治療組中的平均基線LDL-C水平范圍為104至110mg/dL（參見注意事項）。 本品治療時觀察到劑量相關(guān)非HDL-C升高。與安慰劑組相比，本品100mg組和本品300mg組非HDL-C較基線的平均變化（百分?jǐn)?shù)變化）分別為2.1mg/dL(1.5％)和5.1mg/dL(3.6％)。所有治療組中的平均基線非HDL-C水平范圍為140至147mg/dL。 血紅蛋白升高 在4項安慰劑對照試驗的匯總分析中，血紅蛋白較基線的平均變化（百分?jǐn)?shù)變化）：安慰劑組為-0.18g/dL(-1.1％)，本品100mg組為0.47g/dL(3.5％)，本品300mg組為0.51g/dL(3.8％)。所有治療組中的平均基線血紅蛋白水平約為14.1g/dL。在治療結(jié)束時，血紅蛋白水平高于正常值上限的患者數(shù)量在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組所占的百分比分別為0.8％、4.0％和2.7％。 骨密度降低 一項在714例老年患者（平均年齡64歲）中進(jìn)行的臨床試驗中，使用雙能X光吸收法對骨密度(BMD)的降低情況進(jìn)行了測量。在2年時間內(nèi)，與安慰劑組相比，本品100mg組和本品300mg組全髖關(guān)節(jié)BMD分別降低了0.9％和1.2％，腰椎BMD分別降低了0.3％和0.7％此外，與安慰劑組相比，這兩個劑量組的股骨頸BMD均降低了0.1％，本品300mg組的前臂遠(yuǎn)端BMD降低了0.4％，而本品100mg組的前臂遠(yuǎn)端BMD無變化。 上市后經(jīng)驗 在本品批準(zhǔn)后使用期間發(fā)現(xiàn)了其他不良反應(yīng)。因為這些不良反應(yīng)均來自于自發(fā)報告且報告的人群規(guī)模不確定，所以通常不能準(zhǔn)確估計其發(fā)生率，也不能確定其與藥物暴露的因果關(guān)系。 ?酮癥酸中毒（參見注意事項） ?急性腎損傷和腎功能受損（參見注意事項） ?過敏反應(yīng)、血管性水腫（參見注意事項） ?尿膿毒癥和腎盂腎炎（參見注意事項）

警告乳酸酸中毒： 乳酸酸中毒是使用本品由于二甲雙胍的蓄積導(dǎo)致的一種少見但是嚴(yán)重的代謝并發(fā)癥。當(dāng)發(fā)生乳酸酸中毒時，大約50%的患者危及生命。 許多病理生理狀態(tài)下會出現(xiàn)乳酸酸中毒，包括糖尿病，明顯的組織低灌注和低氧血癥時，乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高（＞5mmol/l），血酸堿度降低，陰離子間隙增加的電解質(zhì)紊亂和乳酸/丙酮酸比值升高，當(dāng)二甲雙胍涉及乳酸酸中毒的病因時，發(fā)現(xiàn)血漿二甲雙胍的濃度通常＞5μg/ml。 據(jù)報道，接受鹽酸二甲雙胍治療的患者乳酸酸中毒發(fā)生率是很低的。（大約0.03例/1000患者年，大約0.015例死亡患者/1000患者年）所報告的病例主要發(fā)生在有明顯腎功能障礙的患者，包括腎臟本身病變和腎臟的低灌注，這通常發(fā)生在合并多種內(nèi)外科問題接受多種藥物治療的患者。 存在需要藥物治療的充血性心衰的患者，特別是那些存在低灌注和低氧血癥危險的不穩(wěn)定和急性充血性心衰的患者發(fā)生乳酸酸中毒的危險性提高。發(fā)生乳酸酸中毒的危險性隨著腎功能障礙的程度和年齡的增高而增高。服用本品的患者應(yīng)規(guī)律檢測腎功能，服用最小有效劑量的鹽酸二甲雙胍緩釋片，能夠明顯降低乳酸酸中毒的發(fā)生率。特別是老年患者治療過程中要嚴(yán)密檢測腎功能。＞80歲的糖尿病患者由于更容易發(fā)生乳酸酸中毒，不推薦首選本品治療，除非肌酐清除率的測定提示腎功能沒有降低。 另外，當(dāng)任何出現(xiàn)低氧血癥、脫水和敗血癥情況下，都應(yīng)迅速停用，由于肝功能受損會明顯限制乳酸的清除能力，在有臨床和實驗室證據(jù)的肝臟疾病患者應(yīng)避免使用本品，因為酒精使鹽酸二甲雙胍對乳酸代謝發(fā)生作用，所以服用本品都應(yīng)避免突然或長期飲用過量酒精。 另外，使用血管內(nèi)放射造影檢查或?qū)徍送饪剖中g(shù)之前都應(yīng)暫時停用。（見一般注意事項）乳酸酸中毒的發(fā)生往往是隱蔽的，僅伴有一些非特征的癥狀例如不適、肌痛、呼吸困難、嗜睡和非特征的腹部不適。酸中毒更明顯時可能伴有低體溫、低血壓和難治性心率失常?；颊吆退麄兊尼t(yī)生應(yīng)當(dāng)知道這些癥狀可能的重要性，當(dāng)出現(xiàn)這些癥狀時應(yīng)當(dāng)建議患者立即就醫(yī)（見一般注意事項）。本品應(yīng)當(dāng)停用至這種情況完全緩解。如果有提示，血清電解質(zhì)水平、酮體、血糖水平、血酸堿度、乳酸鹽水平甚至二甲雙胍水平的測定是有用的。 如果患者服用任何劑量治療初期都出現(xiàn)胃腸道癥狀，這可能與藥物無關(guān)，隨后出現(xiàn)的胃腸道癥狀可能是由于乳酸酸中毒或其他嚴(yán)重疾病。服用本品的患者，空腹靜脈血漿乳酸鹽水平如超過正常范圍高限，但低于5mmol/l并不一定意味著即將發(fā)生乳酸酸中毒，可能是由于其他機(jī)制造成的。例如糖尿病控制不良、肥胖、高強(qiáng)度的體力活動或者是由于處理樣本的技術(shù)緣故。（見一般注意事項）伴有代謝酸中毒的任何糖尿病患者，如缺乏酮癥酸中毒的證據(jù)（酮尿或酮血癥）則都應(yīng)疑診乳酸酸中毒。 乳酸酸中毒是必須在醫(yī)院治療的急癥。服用本品的乳酸酸中毒的患者應(yīng)立即停藥并及時進(jìn)行支持診斷的檢查，由于鹽酸二甲雙胍是可以被透析出來的（血液動力學(xué)狀況良好的時候清除速度可以達(dá)到170毫升/分鐘），因此建議立即進(jìn)行透析治療糾正酸中毒，排除蓄積的二甲雙胍，經(jīng)過這樣的治療通常癥狀會迅速緩解恢復(fù)。（見禁忌和一般注意事項） 一般注意事項監(jiān)測腎功能——二甲雙胍已知是經(jīng)過腎臟排泄，隨著腎功能受損的程度的增強(qiáng)，二甲雙胍蓄積和發(fā)生乳酸酸中毒的危險性隨之增加。因此，血清肌酐水平超過相應(yīng)年齡的正常高限的患者不應(yīng)接受本品治療。 由于腎功能隨著年齡有所下降，接受治療的老齡患者應(yīng)當(dāng)在保證足夠的降糖作用下調(diào)整至最小劑量。老年患者，特別是年齡＞80歲的患者應(yīng)當(dāng)常規(guī)檢測腎功能，通常不應(yīng)調(diào)至最大劑量。（見警告和用法用量）開始治療前以及此后至少每年應(yīng)檢測，評價腎功能。 而預(yù)料到會發(fā)生腎臟功能障礙的患者，應(yīng)當(dāng)更頻繁地檢測腎臟功能，一旦出現(xiàn)腎功受損的證據(jù)則停用。影響腎功或二甲雙胍分布的藥物的合并使用——可能影響腎功或?qū)е卵鲃恿W(xué)明顯改變以及干擾二甲雙胍分布的合用藥物，例如通過腎小管排泌清除的陽離子藥物應(yīng)當(dāng)慎用。（見(藥物相互作用)） 血管內(nèi)注射碘化造影劑進(jìn)行放射檢查（例如靜脈泌尿系造影、靜脈膽管造影、血管造影和靜脈注射造影劑的CT檢查）——靜脈內(nèi)使用碘化物對照檢查會導(dǎo)致腎功的急性改變，接受二甲雙胍治療的患者可能會發(fā)生乳酸酸中毒（見(禁忌)癥）。因此計劃作這類檢查的患者，檢查前至檢查后48小時應(yīng)當(dāng)暫時停用本品，直到腎功能恢復(fù)至正常后再次用藥。 組織缺氧狀態(tài)——任何原因引起的心血管功能衰竭（休克）、急性充血性心衰、急性心肌梗塞或其他以低氧血癥為特征的情況可以辦法乳酸酸中毒，也可以導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥。本品治療的患者出現(xiàn)上述情況時應(yīng)立即停藥。 外科手術(shù)——需接受外科手術(shù)的患者應(yīng)當(dāng)暫時停用（除了不限制進(jìn)食和液體的小手術(shù)），直到飲食恢復(fù)，腎功恢復(fù)后再開始服藥。飲酒——已知酒精能夠影響二甲雙胍對乳酸代謝的作用。因此應(yīng)當(dāng)警告接受本品治療的患者避免突然或長期的過量飲酒。 肝功能受損——一些乳酸酸中毒的患者合并有肝功能損害，因此通常情況下有肝臟疾病的臨床或試驗室證據(jù)的患者應(yīng)避免使用本品。 維生素B12水平——據(jù)報道鹽酸二甲雙胍片在為期29周的臨床對照試驗中觀察到大約7%的患者既往血清維生素B12水平正常，服藥后降至正常水平以下，但不伴有臨床表現(xiàn)。這種降低可能是由于干擾了B12內(nèi)因子復(fù)合物對維生素B12的吸收，維生素水平B12的降低很少伴發(fā)貧血，停用鹽酸二甲雙胍片或補(bǔ)充維生素B12后能迅速恢復(fù)。建議服用本品的患者應(yīng)當(dāng)每年測定血液學(xué)參數(shù)，出現(xiàn)明顯的異常時應(yīng)該進(jìn)行恰當(dāng)?shù)姆治龊椭委煛Ｄ承┗颊撸切z入或吸收維生素B12和鈣不足的患者）可能更容易發(fā)生維生素B12水平的降低。這種患者每隔2-3年測定一次血清維生素B12水平是有益的。 既往控制良好的2型糖尿病患者臨床情況發(fā)生變化——既往服用二甲雙胍治療血糖控制良好的2型糖尿病患者出現(xiàn)實驗室化驗異?；蚺R床異常（特別是乏力或維于言表的不適）應(yīng)當(dāng)迅速尋找酮癥酸中毒或乳酸酸中毒的證據(jù)。測定包括血清電解質(zhì)、酮體、血糖、血酸堿度、乳酸鹽、丙酮酸鹽和二甲雙胍水平。存在任何類型的酸中毒都應(yīng)立即停用，開始其他恰當(dāng)?shù)闹委煼椒?。（見警告?低血糖——單獨接受本品治療的患者正常情況下不會產(chǎn)生低血糖，但當(dāng)進(jìn)食過少，或大運(yùn)動量后沒有補(bǔ)充足夠的熱量，與其他降糖藥物聯(lián)合使用（例如磺脲類藥物和胰島素），飲酒等情況下會出現(xiàn)低血糖。老年、衰弱或營養(yǎng)不良的患者，以及腎上腺和垂體功能低減、酒精中毒的患者更易發(fā)生低血糖。老年患者和服用β-腎上腺阻滯劑的患者的低血糖很難辨認(rèn)。 血糖控制不良——固定服用某種降糖藥物的患者發(fā)生應(yīng)激時，例如發(fā)熱、昏迷、感染和外科手術(shù)，血糖會暫時控制不良。這時，必須停用本品，暫時改用胰島素，待急性狀態(tài)緩解后可以再恢復(fù)使用。經(jīng)過一段時間的應(yīng)用，口服降糖藥的降糖作用會有所降低。這種現(xiàn)象可能是由于潛在疾病的進(jìn)展或?qū)λ幬锏姆从辰档?，被稱為繼發(fā)失效，應(yīng)當(dāng)與治療開始時由于藥物不起作用引起的原發(fā)失效相鑒別。本品或磺脲類藥物單獨治療，以及本品聯(lián)合磺脲類藥物治療都可能發(fā)生繼發(fā)失效，這時應(yīng)當(dāng)考慮改變治療，包括開始胰島素治療。

下肢截肢 在兩項針對既往有心血管疾病(CVD)史或CVD危險因素的2型糖尿病患者的大型、隨機(jī)、安慰劑對照試驗（CANVAS和CANVAS-R）中，觀察到服用怡可安后下肢截肢的風(fēng)險升高了約一倍。在CANVAS試驗中，接受怡可安治療的患者和接受安慰劑治療的患者每年發(fā)生的截肢數(shù)分別為每1000例患者中有5.9例和2.8例。在CANVAS-R試驗中，接受怡可安治療的患者和接受安慰劑治療的患者每年發(fā)生的截肢數(shù)分別為每1000例患者中有7.5例和4.2例。在100mg和300mg每天一次給藥劑量方案中均觀察到下肢截肢風(fēng)險。CANVAS和CANVAS-R 的截肢數(shù)據(jù)分別顯示在表2和表3(參見不良反應(yīng))。 腳趾和足中部位的截肢（在兩項試驗中，140例截肢的患者中有99例接受了怡可安治療）最常見；但是也觀察到了膝蓋以上或膝蓋以下腿部截肢的情況（在兩項試驗中，140例截肢的患者中有41例接受了怡可安治療）。少數(shù)患者多次截肢，或涉及雙下肢。 下肢感染、壞疽和糖尿病性足部潰瘍是最常見的導(dǎo)致截肢的誘發(fā)醫(yī)學(xué)事件。既往有截肢病史、外周血管病變和神經(jīng)病變的受試者截肢風(fēng)險。 在開始怡可安用藥前，應(yīng)考慮到患者病史中可能增加截肢風(fēng)險的因素，例如既往截肢史、外周血管病變和神經(jīng)病變，以及糖尿病性足部潰瘍。需要向患者強(qiáng)調(diào)（或說明）采取常規(guī)預(yù)防性足部護(hù)理的重要性。監(jiān)測服用怡可安的患者是否出現(xiàn)以下體征和癥狀：下肢部位的感染（包括骨髓炎）、下肢新發(fā)疼痛或觸痛、瘡或潰瘍，如果出現(xiàn)這些并發(fā)癥應(yīng)停服怡可安。 低血壓 怡可安可致血容量減少。開始怡可安治療后，患者可能出現(xiàn)癥狀性低血壓（參見不良反應(yīng)），特別是腎損害患者(eGFR<60mL/min/1.73m2)、老年患者、接受利尿劑或使用干擾腎素一血管緊張素．醛固酮系統(tǒng)藥物（如：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶[ACE]抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑[ARB]）的患者，或收縮壓較低的患者。具有一種或多種這些特征的病人在開始怡可安治療前，應(yīng)評估血容量狀態(tài)并進(jìn)行糾正。治療開始后監(jiān)測體征和癥狀。 酮癥酸中毒 酮癥酸中毒是一種嚴(yán)重危及生命的病癥，需要緊急住院治療。上市后藥物監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，在使用包括怡可安在內(nèi)的鈉一葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑進(jìn)行治療的1型和2型糖尿病患者中已有酮癥酸中毒報告。使用怡可安的患者中報告了酮癥酸中毒致死事件。怡可安不適用于1型糖尿病患者的治療。 對于使用怡可安治療且存在符合重度代謝性酸中毒的體征和癥狀的患者，無論其血糖水平如何，均應(yīng)評估其酮癥酸中毒的可能性，因為即使血糖水平低于250mg/dL，仍可能存在與怡可安有關(guān)的酮癥酸中毒。如果疑似酮癥酸中毒，應(yīng)停用怡可安并對患者進(jìn)行評估，并且應(yīng)立即進(jìn)行治療。治療酮癥酸中毒可能需要使用胰島素、液體和碳水化合物替代品。 在許多上市后報告，特別是1型糖尿病患者的報告中，由于患者的血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒的一般預(yù)期值（常低于250mg/dL），所以未能立即診斷出酮癥酸中毒，以致延誤了治療。酮癥酸中毒的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身不適和呼吸短促。在一些（但并非所有）病例中，發(fā)現(xiàn)的酮癥酸中毒易感因素包括胰島素劑量減少、急性發(fā)熱性疾病、疾病或手術(shù)引起的熱量攝入減少、提示胰島素缺乏的胰腺疾病（例如1型糖尿病、胰腺炎史或胰腺手術(shù)史）和酒精濫用。 在開始怡可安治療前，應(yīng)考慮患者醫(yī)療史中是否存在酮癥酸中毒易感因素，包括任何原因引起的胰腺胰島素缺乏、熱量限制和酒精濫用。在使用怡可安治療的患者中，若存在已知易發(fā)生酮癥酸中毒的臨床狀況（例如因急性疾病或手術(shù)而長期禁食），應(yīng)考慮監(jiān)測酮癥酸中毒，必要時暫停治療。 急性腎損傷和腎功能受損 怡可安可導(dǎo)致血管內(nèi)血容量減少（參見注意事項）。在接受怡可安的患者中，有急性腎損傷的上市后報告，其中一些患者需要住院和透析；一些報告中患者的年齡小于65歲。 在開始怡可安治療前，應(yīng)考慮可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)急性腎損傷的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心臟衰竭及合并用藥（利尿劑、ACE抑制劑、ARB、NSAID）。若發(fā)生經(jīng)口進(jìn)食減少（如急性疾病或禁食）或體液流失（如胃腸道疾病或暴露于高溫環(huán)境），考慮暫停怡可安治療；監(jiān)測患者是否出現(xiàn)急性腎損傷的體征和癥狀。如果出現(xiàn)急性腎損傷，立即停用怡可安并采取相應(yīng)治療。 怡可安可增加血清肌酐水平和降低eGFR。血容量過低患者更容易受這些變化影響。開始怡可安治療后，患者可能會出現(xiàn)腎功能異常（參見不良反應(yīng)）。在開始怡可安治療前，應(yīng)評估腎功能，并在治療開始后定期進(jìn)行評估。對于eGFR低于60mL/min/1.73m2的患者，建議進(jìn)行更頻繁的腎功能監(jiān)測。如果eGFR低于或者持續(xù)低于45mL/min/1.73m2時，不建議使用怡可安。eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁止使用怡可安（參見用法用量、禁忌）。 高鉀血癥 怡可安可能導(dǎo)致高鉀血癥。中度腎損害患者使用干擾鉀排泄藥物（如，保鉀利尿藥）或干擾腎素．血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)藥物可增加發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險（參見不良反應(yīng)）。 腎損害患者和由于藥物或其他醫(yī)學(xué)情況導(dǎo)致易患高鉀血癥的患者，在開始怡可安治療后，定期監(jiān)測其血清鉀水平。 尿膿毒癥和腎盂腎炎 上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，在使用包括怡可安在內(nèi)的SGLT2抑制劑進(jìn)行治療的患者中已有嚴(yán)重尿路感染的報告，包括需要住院治療的尿膿毒癥和腎盂腎炎。使用SGLT2抑制劑進(jìn)行治療可增加尿路感染風(fēng)險。應(yīng)評估患者是否存在尿路感染的體征和癥狀，若存在，應(yīng)立即給予治療（參見不良反應(yīng)）。 低血糖與聯(lián)合使用胰島素和胰島素促泌劑 己知胰島素和胰島素促泌劑可引起低血糖。當(dāng)與胰島素和胰島素促泌劑聯(lián)用時，怡可安可能增加低血糖風(fēng)險（參見不良反應(yīng)）。因此，當(dāng)與怡可安聯(lián)合用藥時，應(yīng)考慮降低胰島素或胰島素促泌劑的劑量，以降低低血糖風(fēng)險。 生殖器真菌感染 怡可安會增加生殖器真菌感染的風(fēng)險。有生殖器真菌感染史的患者或未進(jìn)行包皮環(huán)切的男性更易發(fā)生生殖器真菌感染（參見不良反應(yīng)）。進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測和治療。 過敏反應(yīng) 接受怡可安治療的患者中，有過敏反應(yīng)（包括血管性水腫和過敏反應(yīng)）的報告；這些反應(yīng)通常發(fā)生在開始怡可安治療后的幾個小時至幾天內(nèi)。如發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)停止使用怡可安，給予治療并進(jìn)行監(jiān)測，直至體征和癥狀消退(參見不良反應(yīng)、禁忌)。 骨折 鑒于在使用怡可安的患者中曾觀察到骨折風(fēng)險增加，且最早在開始治療12周后即發(fā)生，故在開始怡可安治療前，應(yīng)考慮可增加骨折風(fēng)險的因素（參見不良反應(yīng)）。 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高 怡可安治療中出現(xiàn)了劑量相關(guān)的LDL-C升高（參見不良反應(yīng)）。開始怡可安治療后，應(yīng)監(jiān)測LDL-C水平，在適當(dāng)?shù)臅r候給予治療。 大血管病變結(jié)局 尚無明確I臨床研究證據(jù)證明怡可安能夠降低大血管病變風(fēng)險。 請置于兒童不宜拿到處。