注射用培美曲塞二鈉

加巴噴丁膠囊

賽珍主要成分是培美曲塞二鈉

本品主要成份為加巴噴丁。

四川匯宇制藥股份有限公司

江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20173301

國(guó)藥準(zhǔn)字H20030662

賽珍適用于與順鉑聯(lián)合治療無(wú)法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤。

1、皰疹感染后神經(jīng)痛:用于成人皰疹后神經(jīng)痛的治療。2、癲癇:用于成人和12歲以上兒童伴或不伴繼發(fā)性全身發(fā)作的部分性發(fā)作的輔助治療。也可用于3-12歲兒童的部分性發(fā)作的輔助治療。

培美曲塞應(yīng)該在有抗腫瘤化療應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的合格醫(yī)師的指導(dǎo)下使用。培美曲塞只能用于靜脈滴注，其溶液的配制必須按照“靜脈滴注溶液配制”的說明進(jìn)行。[u]惡性胸膜間皮瘤：[/u]培美曲塞聯(lián)合順鉑用于治療惡性胸膜間皮瘤的推薦劑量為每21天500mg/m[sup]2[/sup]，滴注10分鐘，順鉑的推薦劑量為75mg/m[sup]2[/sup]滴注超過2小時(shí)，應(yīng)在培美曲塞給藥結(jié)束30分鐘后再給予順鉑滴注。接受順鉑治療要有水化方案。具體可參見順鉑說明書。[u]預(yù)服藥物：[/u]皮質(zhì)類固醇——未預(yù)服皮質(zhì)類固醇藥物的患者，應(yīng)用培美曲塞皮疹發(fā)生率較高。預(yù)服地塞米松（或相似藥物）可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度。給藥方法：地塞米松4mg，口服，每日2次，培美曲塞給藥前1天、給藥當(dāng)天和給藥后1天連服3天。維生素補(bǔ)充——為了減少毒性反應(yīng)，培美曲塞治療必須同時(shí)服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的復(fù)合維生素制劑。服用時(shí)間：第一次給予培美曲塞治療開始前7天至少服用5次日劑量的葉酸，一直服用整個(gè)治療周期，在最后1次培美曲塞給藥后21天可停服?；颊哌€需在第一次培美曲塞給藥前7天內(nèi)肌肉注射維生素B12一次，以后每3個(gè)周期肌注一次，以后的維生素B12給藥可與培美曲塞用藥在同一天進(jìn)行。葉酸給藥劑量：350～1000μg，常用劑量400μg；維生素B12劑量1000μg。（參見[注意事項(xiàng)]項(xiàng)下的“警告”部分）。[u]實(shí)驗(yàn)室檢查監(jiān)測(cè)和推薦的劑量調(diào)整方法：[/u]監(jiān)測(cè)——所有準(zhǔn)備接受培美曲塞治療的患者，用藥前需完成包括血小板計(jì)數(shù)在內(nèi)的血細(xì)胞檢查，給藥后需監(jiān)測(cè)血細(xì)胞最低點(diǎn)及恢復(fù)情況，臨床研究時(shí)每周期的開始、第8天和第15天需檢查上述項(xiàng)目。患者必須在中性粒細(xì)胞≥1500/mm[sup]3[/sup]，血小板≥100,000cells/mm[sup]3[/sup]、肌酐清除率≥45ml/min時(shí)，才能開始培美曲塞治療。每周期治療需進(jìn)行肝功能和腎功能的生化檢查。推薦劑量調(diào)整方法——根據(jù)既往周期血細(xì)胞最低計(jì)數(shù)和最嚴(yán)重的非血液學(xué)毒性進(jìn)行劑量調(diào)整?；颊呷绻?1天周期仍未從不良反應(yīng)中恢復(fù)，治療應(yīng)延遲進(jìn)行。等待患者恢復(fù)后，按照表1、表2、表3的要求進(jìn)行治療。表1：出現(xiàn)血液學(xué)毒性時(shí)培美曲塞(單藥或聯(lián)合用藥)和順鉑的劑量調(diào)整中性粒細(xì)胞最低值[500/mm[sup]3[/sup]和血小板最低值]50,000/mm[sup]3[/sup]原劑量的75％(兩藥)血小板最低值[50,000/mm[sup]3[/sup]無(wú)論中性粒細(xì)胞最低值如何原劑量的50％(兩藥)如果患者發(fā)生≥3度的非血液學(xué)毒性（不包括神經(jīng)毒性）時(shí)（不包括3度轉(zhuǎn)氨酶上升），應(yīng)停止培美曲塞治療，直至恢復(fù)到療前水平或稍低于療前水平。再次開始治療，按照表2的要求進(jìn)行治療。表2：出現(xiàn)血液學(xué)毒性時(shí)培美曲塞(單藥或聯(lián)合用藥)和順鉑的劑量調(diào)整[sup]a,b[/sup]培美曲塞劑量(mg/m[sup]2[/sup])順鉑劑量(mg/m[sup]2[/sup])除粘膜炎之外的任何3度[sup]c[/sup]或4度非血液學(xué)毒性原劑量的75％原劑量的75％需要住院的腹瀉(不分級(jí)別)或3度、4度腹瀉原劑量的75％原劑量的75％3度或4度粘膜炎原劑量的50％原劑量的100％[sup]a[/sup]NCI的CTC標(biāo)準(zhǔn)[sup]b[/sup]不包括神經(jīng)毒性[sup]c[/sup]不包括3度轉(zhuǎn)氨酶升高出現(xiàn)神經(jīng)毒性，培美曲塞和順鉑的劑量調(diào)整見表3。如果出現(xiàn)3度或4度神經(jīng)毒性，應(yīng)停止治療。表3：神經(jīng)毒性所致培美曲塞(單藥或聯(lián)合用藥)和順鉑的劑量調(diào)整CTC分級(jí)培美曲塞劑量(mg/m[sup]2[/sup])順鉑劑量(mg/m[sup]2[/sup])0-1原劑量的100％原劑量的100％2原劑量的100％原劑量的50％如果患者經(jīng)歷2次劑量調(diào)整后，再次出現(xiàn)3/4度血液學(xué)或非血液學(xué)毒性（不包括3度轉(zhuǎn)氨酶升高），應(yīng)停止培美曲塞治療，如果出現(xiàn)3度或4度神經(jīng)毒性，應(yīng)立即停止治療。老年患者——年齡≥65歲的患者除上述的劑量調(diào)整方案外無(wú)需特殊調(diào)整。兒童——不推薦兒童應(yīng)用培美曲塞，兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。腎功能不全患者——只要患者肌酐清除率≥45ml/min，按照所有患者的劑量調(diào)整方法進(jìn)行，無(wú)特殊劑量調(diào)整方法。肌酐清除率低于45ml/min的劑量調(diào)整方法尚未確定。因此，當(dāng)按照Cockcroft-Gault公式計(jì)算或用Tc99m-DPTA血清清除方法計(jì)算腎小球?yàn)V過率后算得的肌酐清除率＜45ml/min時(shí)，不應(yīng)給予培美曲塞治療。男性：(140-年齡)*實(shí)際體重(kg)/72*血清肌酐(mg/dl)=ml/min女性：男性肌酐清除率×0.85肌酐清除率＜80ml/min的患者，如果培美曲塞同時(shí)合并非甾體類抗炎藥應(yīng)用應(yīng)提高警惕，密切監(jiān)測(cè)。（參見[藥物相互作用]）。肝功能不全患者——培美曲塞不經(jīng)肝臟代謝。肝功能不全的劑量調(diào)整參見表2。（參見[注意事項(xiàng)]項(xiàng)下“肝功能不全的患者”部分）。[u]配藥及給藥注意事項(xiàng)：[/u]培美曲塞是一種抗腫瘤藥物，與其它有潛在毒性的抗腫瘤藥一樣，處置與配置培美曲塞時(shí)需特別小心，建議使用手套。如果培美曲塞注射液接觸到皮膚，立即用肥皂和水徹底清洗。如果培美曲塞注射液接觸到粘膜，用水徹底清洗。處置抗癌藥目前沒有統(tǒng)一的推薦標(biāo)準(zhǔn)。培美曲塞不是發(fā)泡糜爛劑，無(wú)特效解毒劑。到目前為止，有幾例培美曲塞注射液外滲的報(bào)告，但研究者均認(rèn)為并不嚴(yán)重。培美曲塞外滲處理可按照對(duì)非糜爛劑處理的常規(guī)方法進(jìn)行。[u]靜脈滴注溶液的配制：[/u]1.配置過程應(yīng)無(wú)菌操作。2.計(jì)算培美曲塞用藥劑量及用藥支數(shù)。每支藥含有200mg培美曲塞。每支瓶中實(shí)際所含培美曲塞大于200mg以保證靜脈滴注時(shí)能達(dá)到標(biāo)示量。3.每支200mg藥品用8ml0.9％的氯化鈉注射液（無(wú)防腐劑）溶解成濃度為25mg/ml的培美曲塞溶液，慢慢旋轉(zhuǎn)直至粉末完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，顏色為無(wú)色至黃色或黃綠色都是正常的。培美曲塞溶液的pH值為6.6～7.8。且溶液需要進(jìn)一步稀釋。4.靜脈滴注前觀察藥液有無(wú)沉淀及顏色變化；如果有異樣，不能滴注。5.培美曲塞溶液配好后應(yīng)用0.9％氯化鈉注射液稀釋至100ml，靜脈滴注超過10分鐘。6.培美曲塞不能溶于含有鈣的稀釋劑，包括美國(guó)藥典林格氏乳酸鹽注射液和美國(guó)藥典林格氏注射液。其他稀釋液和其他藥物與培美曲塞能否混合尚未確定，因此不推薦使用。 惡性胸膜間皮瘤： 培美曲塞聯(lián)合順鉑用于治療惡性胸膜間皮瘤的推薦劑量為每21天500mg/m2，滴注10分鐘，順鉑的推薦劑量為75mg/m2滴注超過2小時(shí)，應(yīng)在培美曲塞給藥結(jié)束30分鐘后再給予順鉑滴注。接受順鉑治療要有水化方案。具體可參見順鉑說明書。 預(yù)服藥物： 皮質(zhì)類固醇－未預(yù)服皮質(zhì)類固醇藥物的患者，應(yīng)用培美曲塞皮疹發(fā)生率較高。 預(yù)服地塞米松（或相似藥物）可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度。給藥方法：地塞米松4mg，口服，每日2次，培美曲塞給藥前1天、給藥當(dāng)天和給藥后1天連服3天。 維生素補(bǔ)充－為了減少毒性反應(yīng)，培美曲塞治療必須同時(shí)服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的復(fù)合維生素制劑。 服用時(shí)間： 第一次給予培美曲塞治療開始前7天至少服用5次日劑量的葉酸，一直服用整個(gè)治療周期，在最后1次培美曲塞給藥后21天可停服。 患者還需在第一次培美曲塞給藥前7天內(nèi)肌肉注射維生素B12一次，以后每3個(gè)周期肌注一次，以后的維生素B12給藥可與培美曲塞用藥在同一天進(jìn)行。 葉酸給藥劑量：350～1000μg，常用劑量400μg；維生素B12劑量1000μg。

1、皰疹感染后神經(jīng)痛:第一天一次性服用加巴噴丁0.3g(3粒)；第二天服用0.6...

禁用于對(duì)培美曲塞或藥品其它成分有嚴(yán)重過敏史的患者。

1、帶狀皰疹后神經(jīng)痛：主要是眩暈，嗜睡，以及周圍性水腫，國(guó)外臨床試驗(yàn)中發(fā)生的其他發(fā)生率高于1%并高于安慰劑對(duì)照組的不良事件包括:全身:衰弱、感染、頭痛、意外外傷、腹痛。消化系統(tǒng):腹瀉、便秘、口干、惡心、嘔吐、胃腸脹氣。代謝和營(yíng)養(yǎng)紊亂:體重增加、高血糖。神經(jīng)系統(tǒng):共濟(jì)失調(diào)、思維異常、異常步態(tài)、不配合、感覺遲鈍。呼吸系統(tǒng):咽炎。皮膚和附屬器官:皮疹。特殊感官:弱視、復(fù)視、結(jié)膜炎、中耳炎。 2、癲癇:最常見的不良事件是嗜睡、疲勞、眩暈、頭痛、惡心、嘔吐、體重增加、緊張、失眠、共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫、感覺異常及厭食。偶有出現(xiàn)衰弱、視覺障礙(弱視、復(fù)視)、震顫、關(guān)節(jié)脫臼、異常思維、健忘、口干、抑郁及情緒化傾向。在臨床研究中以下情況偶有發(fā)生:消化不良、便秘、腹痛、尿失禁、食欲增加、鼻炎、咽炎、咳嗽、肌痛、背痛、面部和肢端或全身水腫、勃起功能下降、牙齦炎、瘙癢癥、白細(xì)胞減少癥、骨折、血管擴(kuò)張及高血壓。另外，在12歲 以下兒童的臨床試驗(yàn)中觀察到攻擊性行為、情緒不穩(wěn)定、多動(dòng)(過多的運(yùn)動(dòng)，部分不能控制)、病毒感染、 發(fā)熱。加巴噴丁膠囊治療的患者中有發(fā)生出血性胰腺炎的報(bào)道。(見注意事項(xiàng))。有個(gè)別病例服用加巴噴丁

孕婦及哺乳期婦女用藥：目前尚無(wú)孕期婦女使用本品的經(jīng)驗(yàn)，只有在充分評(píng)估利益/風(fēng)險(xiǎn)后，才可以使用本品。本品在母乳中有分泌，因尚不能排除本品可致嬰兒嚴(yán)重不良事件的可能，所以哺孕期婦女在必須使用本品時(shí)，應(yīng)停止哺乳或停止使用本品(考慮到對(duì)母親進(jìn)行抗癲癇治療的必要性)。 兒童用藥：有關(guān)兒童的用法用量參見“用法用量”項(xiàng)下。 老年用藥：治療皰疹感染后神經(jīng)痛同樣的劑量對(duì)75歲及以上患者的療效比年輕患者的療效好。但是也不能排除其他因素的影響。除周圍性水腫和共濟(jì)失調(diào)隨年齡增長(zhǎng)增加外，副作用的類型和發(fā)生率在各年齡組之間相似。治療

隨機(jī)接受培美曲塞和順鉑治療的患者，發(fā)生率在1％和5％之間（包括5％）的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括：AST，ALT和GGT升高，感染，發(fā)熱，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，腎衰竭，胸痛和蕁麻疹；發(fā)生率≤1％的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括心率失常和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。 發(fā)生率在1％和5％之間（包括5％）的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括：神經(jīng)障礙，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，腹痛，肌酐升高，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，無(wú)中性粒細(xì)胞減少性感染，變態(tài)反應(yīng)/過敏和多型紅斑；發(fā)生率≤1％的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括室上性心率失常。

1.藥理作用：加巴噴丁抗驚厥作用的機(jī)制尚不明確，但動(dòng)物試驗(yàn)提示，與其他上市的抗驚厥藥物相似，加巴噴丁可抑制癲癇發(fā)作。小鼠和大鼠最大電休克試驗(yàn)、苯四唑癲癇發(fā)作試驗(yàn)以及其他動(dòng)物試驗(yàn)(如遺傳性癲癇模型等)結(jié)果提示，加巴噴丁具有抗癲癇作用，但這些癲癇模型與人體的相關(guān)性尚不清楚。加巴噴丁在結(jié)構(gòu)上與神經(jīng)遞質(zhì)GABA相關(guān)，但不與GABA受體產(chǎn)生相互作用，它既不能代謝轉(zhuǎn)化為GABA或GABA激動(dòng)劑，也不是GABA攝取或降解的抑制劑。放射性配體結(jié)合試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁濃度達(dá)到100μM時(shí)，對(duì)許多常見受體位點(diǎn)無(wú)親和力，包括苯二氮？受體、谷氨酸受體、NMDA受體、quisqualate受體、 海人草酸受體、番木鱉堿-不敏感性或-敏感性的氨基乙酸受體、al、a2或β受體、腺苷A1或A2受體、M或N受體、多巴胺D1或D2受體、H1受體、5-羥色胺S1或S2受體、阿 ?片μ、δ或K受體、尼群地平或地爾硫？標(biāo)記的電壓敏感鈣通道位點(diǎn)、蛙毒素A 20- a -苯甲酸鹽標(biāo)記的電壓敏感的鈉通道位點(diǎn)。由于在評(píng)價(jià)藥物對(duì)NMDA受體作用的幾個(gè)常用試驗(yàn)所得出的結(jié)果是相反，故目前尚無(wú)任何關(guān)于加巴噴丁對(duì)NMDA受體作用的統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。體外研

警告： 腎功能下降的患者： 培美曲塞主要通過尿路以原藥形式排出體外。如果患者肌酐清除率≥45ml/min，培美曲塞無(wú)需劑量調(diào)整。對(duì)于肌酐清除率<45ml/min的患者，無(wú)足夠患者的研究資料來給予推薦劑量。因此，對(duì)于肌酐清除率<45ml/min的患者，不應(yīng)給予培美曲塞治療。。 骨髓抑制： 培美曲塞可以引起骨髓抑制，包括中性粒細(xì)胞、血小板減少和貧血。骨髓抑制是常見的劑量限制性毒性，應(yīng)根據(jù)既往治療周期中出現(xiàn)的最低中性粒細(xì)胞、血小板值和最嚴(yán)重非血液學(xué)毒性來進(jìn)行劑量調(diào)整。 葉酸及維生素B12的補(bǔ)充治療： 接受培美曲塞治療同時(shí)應(yīng)接受葉酸和維生素B12的補(bǔ)充治療，可以預(yù)防或減少治療相關(guān)的血液學(xué)或胃腸道不良反應(yīng)。 臨床研究顯示，給予葉酸和維生素B12補(bǔ)充治療的患者，接受培美曲塞治療時(shí)總的不良反應(yīng)發(fā)生率降低，包括3/4度的血液學(xué)毒性及非血液學(xué)毒性，例如中性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和3/4度粒細(xì)胞減少性感染。 一般注意事項(xiàng)： 培美曲塞應(yīng)在有抗腫瘤藥物應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的合格醫(yī)師指導(dǎo)下使用。應(yīng)在有足夠診斷與治療技術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行培美曲塞治療，這也可以保證并發(fā)癥的及時(shí)處理。 臨床研究中看到的治療相關(guān)不良反應(yīng)均是可以恢復(fù)的。給藥前未給予類皮質(zhì)激素預(yù)處理的患者易出現(xiàn)皮疹。地塞米松（或相似藥物）預(yù)處理可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。。 培美曲塞是否導(dǎo)致體液潴留例如胸水或腹水還不清楚。對(duì)于臨床有明顯癥狀的體液潴留患者，可以考慮培美曲塞用藥前進(jìn)行體腔積液引流。 實(shí)驗(yàn)室檢查： 所有準(zhǔn)備接受培美曲塞治療的患者，用藥前需完成包括血小板計(jì)數(shù)在內(nèi)的血細(xì)胞檢查和血生化檢查，給藥后需監(jiān)測(cè)血細(xì)胞最低點(diǎn)及恢復(fù)情況，臨床研究時(shí)每周期的開始、第8天和第15天需檢查上述項(xiàng)目。患者需在中性粒細(xì)胞≥1500/mm3，血小板≥100，000cells/mm3、肌酐清除率≥45ml/min時(shí)，才能開始培美曲塞治療。 肝功能不全的患者： 膽紅素＞1.5倍正常上限的患者不納入培美曲塞臨床研究；無(wú)肝轉(zhuǎn)移的患者，如果轉(zhuǎn)氨酶＞3.0倍正常上限，不納入培美曲塞臨床研究；有肝轉(zhuǎn)移的患者，如果轉(zhuǎn)氨酶在3.0和5.0倍正常上限之間，納入培美曲塞臨床研究。 腎功能不全的患者： 培美曲塞主要通過腎臟排泄。與腎功能正?；颊呦啾?，腎功能不全患者的總體清除率下降，AUC增加。有中度腎功能不全患者，順鉑與培美曲塞聯(lián)合用藥的安全性尚未確定。

1.國(guó)外研究報(bào)道:撤藥促使癲病發(fā)作以及癲癇持續(xù)狀態(tài)?？拱d癇藥物不應(yīng)該突然停止服用，因?yàn)榭赡茉黾影d癇發(fā)作的頻率。在安慰劑對(duì)照研究中，加巴噴丁治療組患者癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)生率為0.6% (3/543) ，而安慰劑組為0.5% (2/378) 。在所有研究(包括對(duì)照和非對(duì)照的)中用加巴噴丁治療的2074名患者中有31名(1.5%)出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。其中14名患者在以前的治療中或服用其他藥物時(shí)未出現(xiàn)過癲癇持續(xù)狀態(tài)。由于沒有足夠的病史資料可以用，所以不能說加巴噴丁的治療是否與癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)生率比未用加巴噴丁治療者高或低有關(guān)系。 2.潛在的致癌作用:動(dòng)物致癌性臨床前研究發(fā)現(xiàn)雄性大鼠胰腺腺泡腺瘤的發(fā)生率較高，該結(jié)果的臨床意義尚不清楚。加巴噴丁上市前臨床研究對(duì)于預(yù)測(cè)其誘發(fā)人體腫瘤的潛在可能性尚不明確。臨床研究包括2085名長(zhǎng)期服藥的患者，在停止服用加巴噴丁后2年內(nèi)其中10名患者出現(xiàn)了新的腫癌(2例乳腺癌、3例腦癌、2例肺癌、1例腎上腺癌、1例非何杰金氏淋巴瘤和1例子宮內(nèi)膜癌)，11名患者出現(xiàn)腫瘤惡化(其中9例腦癌、1例乳腺癌、1例前列腺癌)。由于沒有未經(jīng)過加巴噴丁治療的相似人群在腫瘤發(fā)生和復(fù)發(fā)率上的背