注射用培美曲塞二鈉

氫溴酸西酞普蘭片

賽珍主要成分是培美曲塞二鈉

活性成分:氫溴酸西酞普蘭。

四川匯宇制藥股份有限公司

江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司

國藥準(zhǔn)字H20173301

國藥準(zhǔn)字H20051923

賽珍適用于與順鉑聯(lián)合治療無法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤。

用于抑郁性精神障礙(內(nèi)源性及非內(nèi)源性抑郁)。

培美曲塞應(yīng)該在有抗腫瘤化療應(yīng)用經(jīng)驗的合格醫(yī)師的指導(dǎo)下使用。培美曲塞只能用于靜脈滴注，其溶液的配制必須按照“靜脈滴注溶液配制”的說明進(jìn)行。[u]惡性胸膜間皮瘤：[/u]培美曲塞聯(lián)合順鉑用于治療惡性胸膜間皮瘤的推薦劑量為每21天500mg/m[sup]2[/sup]，滴注10分鐘，順鉑的推薦劑量為75mg/m[sup]2[/sup]滴注超過2小時，應(yīng)在培美曲塞給藥結(jié)束30分鐘后再給予順鉑滴注。接受順鉑治療要有水化方案。具體可參見順鉑說明書。[u]預(yù)服藥物：[/u]皮質(zhì)類固醇——未預(yù)服皮質(zhì)類固醇藥物的患者，應(yīng)用培美曲塞皮疹發(fā)生率較高。預(yù)服地塞米松（或相似藥物）可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度。給藥方法：地塞米松4mg，口服，每日2次，培美曲塞給藥前1天、給藥當(dāng)天和給藥后1天連服3天。維生素補充——為了減少毒性反應(yīng)，培美曲塞治療必須同時服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的復(fù)合維生素制劑。服用時間：第一次給予培美曲塞治療開始前7天至少服用5次日劑量的葉酸，一直服用整個治療周期，在最后1次培美曲塞給藥后21天可停服。患者還需在第一次培美曲塞給藥前7天內(nèi)肌肉注射維生素B12一次，以后每3個周期肌注一次，以后的維生素B12給藥可與培美曲塞用藥在同一天進(jìn)行。葉酸給藥劑量：350～1000μg，常用劑量400μg；維生素B12劑量1000μg。（參見[注意事項]項下的“警告”部分）。[u]實驗室檢查監(jiān)測和推薦的劑量調(diào)整方法：[/u]監(jiān)測——所有準(zhǔn)備接受培美曲塞治療的患者，用藥前需完成包括血小板計數(shù)在內(nèi)的血細(xì)胞檢查，給藥后需監(jiān)測血細(xì)胞最低點及恢復(fù)情況，臨床研究時每周期的開始、第8天和第15天需檢查上述項目?；颊弑仨氃谥行粤＜?xì)胞≥1500/mm[sup]3[/sup]，血小板≥100,000cells/mm[sup]3[/sup]、肌酐清除率≥45ml/min時，才能開始培美曲塞治療。每周期治療需進(jìn)行肝功能和腎功能的生化檢查。推薦劑量調(diào)整方法——根據(jù)既往周期血細(xì)胞最低計數(shù)和最嚴(yán)重的非血液學(xué)毒性進(jìn)行劑量調(diào)整?；颊呷绻?1天周期仍未從不良反應(yīng)中恢復(fù)，治療應(yīng)延遲進(jìn)行。等待患者恢復(fù)后，按照表1、表2、表3的要求進(jìn)行治療。表1：出現(xiàn)血液學(xué)毒性時培美曲塞(單藥或聯(lián)合用藥)和順鉑的劑量調(diào)整中性粒細(xì)胞最低值[500/mm[sup]3[/sup]和血小板最低值]50,000/mm[sup]3[/sup]原劑量的75％(兩藥)血小板最低值[50,000/mm[sup]3[/sup]無論中性粒細(xì)胞最低值如何原劑量的50％(兩藥)如果患者發(fā)生≥3度的非血液學(xué)毒性（不包括神經(jīng)毒性）時（不包括3度轉(zhuǎn)氨酶上升），應(yīng)停止培美曲塞治療，直至恢復(fù)到療前水平或稍低于療前水平。再次開始治療，按照表2的要求進(jìn)行治療。表2：出現(xiàn)血液學(xué)毒性時培美曲塞(單藥或聯(lián)合用藥)和順鉑的劑量調(diào)整[sup]a,b[/sup]培美曲塞劑量(mg/m[sup]2[/sup])順鉑劑量(mg/m[sup]2[/sup])除粘膜炎之外的任何3度[sup]c[/sup]或4度非血液學(xué)毒性原劑量的75％原劑量的75％需要住院的腹瀉(不分級別)或3度、4度腹瀉原劑量的75％原劑量的75％3度或4度粘膜炎原劑量的50％原劑量的100％[sup]a[/sup]NCI的CTC標(biāo)準(zhǔn)[sup]b[/sup]不包括神經(jīng)毒性[sup]c[/sup]不包括3度轉(zhuǎn)氨酶升高出現(xiàn)神經(jīng)毒性，培美曲塞和順鉑的劑量調(diào)整見表3。如果出現(xiàn)3度或4度神經(jīng)毒性，應(yīng)停止治療。表3：神經(jīng)毒性所致培美曲塞(單藥或聯(lián)合用藥)和順鉑的劑量調(diào)整CTC分級培美曲塞劑量(mg/m[sup]2[/sup])順鉑劑量(mg/m[sup]2[/sup])0-1原劑量的100％原劑量的100％2原劑量的100％原劑量的50％如果患者經(jīng)歷2次劑量調(diào)整后，再次出現(xiàn)3/4度血液學(xué)或非血液學(xué)毒性（不包括3度轉(zhuǎn)氨酶升高），應(yīng)停止培美曲塞治療，如果出現(xiàn)3度或4度神經(jīng)毒性，應(yīng)立即停止治療。老年患者——年齡≥65歲的患者除上述的劑量調(diào)整方案外無需特殊調(diào)整。兒童——不推薦兒童應(yīng)用培美曲塞，兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。腎功能不全患者——只要患者肌酐清除率≥45ml/min，按照所有患者的劑量調(diào)整方法進(jìn)行，無特殊劑量調(diào)整方法。肌酐清除率低于45ml/min的劑量調(diào)整方法尚未確定。因此，當(dāng)按照Cockcroft-Gault公式計算或用Tc99m-DPTA血清清除方法計算腎小球濾過率后算得的肌酐清除率＜45ml/min時，不應(yīng)給予培美曲塞治療。男性：(140-年齡)*實際體重(kg)/72*血清肌酐(mg/dl)=ml/min女性：男性肌酐清除率×0.85肌酐清除率＜80ml/min的患者，如果培美曲塞同時合并非甾體類抗炎藥應(yīng)用應(yīng)提高警惕，密切監(jiān)測。（參見[藥物相互作用]）。肝功能不全患者——培美曲塞不經(jīng)肝臟代謝。肝功能不全的劑量調(diào)整參見表2。（參見[注意事項]項下“肝功能不全的患者”部分）。[u]配藥及給藥注意事項：[/u]培美曲塞是一種抗腫瘤藥物，與其它有潛在毒性的抗腫瘤藥一樣，處置與配置培美曲塞時需特別小心，建議使用手套。如果培美曲塞注射液接觸到皮膚，立即用肥皂和水徹底清洗。如果培美曲塞注射液接觸到粘膜，用水徹底清洗。處置抗癌藥目前沒有統(tǒng)一的推薦標(biāo)準(zhǔn)。培美曲塞不是發(fā)泡糜爛劑，無特效解毒劑。到目前為止，有幾例培美曲塞注射液外滲的報告，但研究者均認(rèn)為并不嚴(yán)重。培美曲塞外滲處理可按照對非糜爛劑處理的常規(guī)方法進(jìn)行。[u]靜脈滴注溶液的配制：[/u]1.配置過程應(yīng)無菌操作。2.計算培美曲塞用藥劑量及用藥支數(shù)。每支藥含有200mg培美曲塞。每支瓶中實際所含培美曲塞大于200mg以保證靜脈滴注時能達(dá)到標(biāo)示量。3.每支200mg藥品用8ml0.9％的氯化鈉注射液（無防腐劑）溶解成濃度為25mg/ml的培美曲塞溶液，慢慢旋轉(zhuǎn)直至粉末完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，顏色為無色至黃色或黃綠色都是正常的。培美曲塞溶液的pH值為6.6～7.8。且溶液需要進(jìn)一步稀釋。4.靜脈滴注前觀察藥液有無沉淀及顏色變化；如果有異樣，不能滴注。5.培美曲塞溶液配好后應(yīng)用0.9％氯化鈉注射液稀釋至100ml，靜脈滴注超過10分鐘。6.培美曲塞不能溶于含有鈣的稀釋劑，包括美國藥典林格氏乳酸鹽注射液和美國藥典林格氏注射液。其他稀釋液和其他藥物與培美曲塞能否混合尚未確定，因此不推薦使用。 惡性胸膜間皮瘤： 培美曲塞聯(lián)合順鉑用于治療惡性胸膜間皮瘤的推薦劑量為每21天500mg/m2，滴注10分鐘，順鉑的推薦劑量為75mg/m2滴注超過2小時，應(yīng)在培美曲塞給藥結(jié)束30分鐘后再給予順鉑滴注。接受順鉑治療要有水化方案。具體可參見順鉑說明書。 預(yù)服藥物： 皮質(zhì)類固醇－未預(yù)服皮質(zhì)類固醇藥物的患者，應(yīng)用培美曲塞皮疹發(fā)生率較高。 預(yù)服地塞米松（或相似藥物）可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度。給藥方法：地塞米松4mg，口服，每日2次，培美曲塞給藥前1天、給藥當(dāng)天和給藥后1天連服3天。 維生素補充－為了減少毒性反應(yīng)，培美曲塞治療必須同時服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的復(fù)合維生素制劑。 服用時間： 第一次給予培美曲塞治療開始前7天至少服用5次日劑量的葉酸，一直服用整個治療周期，在最后1次培美曲塞給藥后21天可停服。 患者還需在第一次培美曲塞給藥前7天內(nèi)肌肉注射維生素B12一次，以后每3個周期肌注一次，以后的維生素B12給藥可與培美曲塞用藥在同一天進(jìn)行。 葉酸給藥劑量：350～1000μg，常用劑量400μg；維生素B12劑量1000μg。

成人:每日服用一次。開始劑量每日20mg，如臨床需要，可增加至每日40mg或最高...

禁用于對培美曲塞或藥品其它成分有嚴(yán)重過敏史的患者。

本品的不良反應(yīng)通常短暫且輕微。通常在服藥后第一或第二周內(nèi)明顯，隨著抑郁癥狀改善一般都逐漸消失。常見的不良反應(yīng)有惡心、口干、頭暈、頭 痛、嗜睡、睡眠時間縮短、多汗、流涎減少、震顫、腹瀉。在國外的臨床研究和上市后報告的不良反應(yīng)中，與劑量相關(guān)的不良反應(yīng)有疲倦、陽痿、失眠、多汗、嗜 睡、喜打哈欠。下述罕見的不良反應(yīng)報道暫時認(rèn)為可能與本品有關(guān)：血管性水腫、舞蹈手足徐動癥、表皮壞死、多形性紅斑、肝壞死、抗抑郁藥惡性綜合癥、胰腺 炎、血清素綜合癥、自然流產(chǎn)、 血小板減少、心律不齊、陰莖持續(xù)勃起癥、尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速、戒斷綜合癥。在國外臨床研究中還發(fā)現(xiàn)以下不良事件，但不一定是由本品引起的。心血管系 統(tǒng)：心動過速、體位性低血壓、低血壓、高血壓、心動過緩、肢端水腫、心絞痛、期外收縮、心衰、面紅、心肌梗死、腦血管意外、心肌缺血，短暫腦缺血發(fā)作、房 顫、心跳驟停、束枝傳導(dǎo)阻滯。神經(jīng)系統(tǒng)：感覺異常、偏頭痛、運動機能亢進(jìn)、眩暈、肌張力增高、錐體外系功能紊亂、不隨意肌肉收縮、運動功能減退、神經(jīng)痛、 肌張力異常、異常步態(tài)、感覺遲鈍、共濟失調(diào)、協(xié)調(diào)障礙、感覺過敏、眼瞼下垂、木僵。內(nèi)分泌系統(tǒng)：甲狀腺功能減退、甲狀腺腫

孕婦及哺乳期婦女用藥：本品對人懷孕期的安全性尚未確定。因此，除非對于病人的好處遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過理論上可能對胎兒或嬰兒帶來的風(fēng)險，否則懷孕期及授乳期內(nèi)不應(yīng)服用。 兒童用藥：兒童用藥的安全性與有效性還未確定。 老年用藥：超過65歲的老年患者應(yīng)酌情減量。

隨機接受培美曲塞和順鉑治療的患者，發(fā)生率在1％和5％之間（包括5％）的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括：AST，ALT和GGT升高，感染，發(fā)熱，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，腎衰竭，胸痛和蕁麻疹；發(fā)生率≤1％的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括心率失常和運動神經(jīng)元病。 發(fā)生率在1％和5％之間（包括5％）的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括：神經(jīng)障礙，運動神經(jīng)元病，腹痛，肌酐升高，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，無中性粒細(xì)胞減少性感染，變態(tài)反應(yīng)/過敏和多型紅斑；發(fā)生率≤1％的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括室上性心率失常。

氫溴酸西酞普蘭是一種很強的，具有選擇性的5-羥色胺攝取抑制劑，具有抗抑郁作用。特別感興趣的是這種藥物對膽堿能毒蕈堿受體，組織胺受體和 α-腎上腺素能受體無抑制作用。若這些受體被抑制，則會產(chǎn)生很多抗抑郁藥物引起的副作用，如口干，鎮(zhèn)靜，體位性低血壓等。氫溴酸西酞普蘭對內(nèi)源性和非內(nèi)源 性抑郁的病人同樣有效。其抗抑郁作用通常在2-4周后建立。氫溴酸西酞普蘭不影響心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)和血壓。這一點對于老年病人尤為重要。另外，氫溴酸西酞普蘭 也不影響血液，肝，及腎等系統(tǒng)。氫溴酸西酞普蘭的少見的副作用和最輕度鎮(zhèn)靜的特性使它特別適用于長期治療。而且，氫溴酸西酞普蘭既不會導(dǎo)致體重增加，也不 會強化酒精的作用。

警告： 腎功能下降的患者： 培美曲塞主要通過尿路以原藥形式排出體外。如果患者肌酐清除率≥45ml/min，培美曲塞無需劑量調(diào)整。對于肌酐清除率<45ml/min的患者，無足夠患者的研究資料來給予推薦劑量。因此，對于肌酐清除率<45ml/min的患者，不應(yīng)給予培美曲塞治療。。 骨髓抑制： 培美曲塞可以引起骨髓抑制，包括中性粒細(xì)胞、血小板減少和貧血。骨髓抑制是常見的劑量限制性毒性，應(yīng)根據(jù)既往治療周期中出現(xiàn)的最低中性粒細(xì)胞、血小板值和最嚴(yán)重非血液學(xué)毒性來進(jìn)行劑量調(diào)整。 葉酸及維生素B12的補充治療： 接受培美曲塞治療同時應(yīng)接受葉酸和維生素B12的補充治療，可以預(yù)防或減少治療相關(guān)的血液學(xué)或胃腸道不良反應(yīng)。 臨床研究顯示，給予葉酸和維生素B12補充治療的患者，接受培美曲塞治療時總的不良反應(yīng)發(fā)生率降低，包括3/4度的血液學(xué)毒性及非血液學(xué)毒性，例如中性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和3/4度粒細(xì)胞減少性感染。 一般注意事項： 培美曲塞應(yīng)在有抗腫瘤藥物應(yīng)用經(jīng)驗的合格醫(yī)師指導(dǎo)下使用。應(yīng)在有足夠診斷與治療技術(shù)的醫(yī)療機構(gòu)進(jìn)行培美曲塞治療，這也可以保證并發(fā)癥的及時處理。 臨床研究中看到的治療相關(guān)不良反應(yīng)均是可以恢復(fù)的。給藥前未給予類皮質(zhì)激素預(yù)處理的患者易出現(xiàn)皮疹。地塞米松（或相似藥物）預(yù)處理可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。。 培美曲塞是否導(dǎo)致體液潴留例如胸水或腹水還不清楚。對于臨床有明顯癥狀的體液潴留患者，可以考慮培美曲塞用藥前進(jìn)行體腔積液引流。 實驗室檢查： 所有準(zhǔn)備接受培美曲塞治療的患者，用藥前需完成包括血小板計數(shù)在內(nèi)的血細(xì)胞檢查和血生化檢查，給藥后需監(jiān)測血細(xì)胞最低點及恢復(fù)情況，臨床研究時每周期的開始、第8天和第15天需檢查上述項目?；颊咝柙谥行粤＜?xì)胞≥1500/mm3，血小板≥100，000cells/mm3、肌酐清除率≥45ml/min時，才能開始培美曲塞治療。 肝功能不全的患者： 膽紅素＞1.5倍正常上限的患者不納入培美曲塞臨床研究；無肝轉(zhuǎn)移的患者，如果轉(zhuǎn)氨酶＞3.0倍正常上限，不納入培美曲塞臨床研究；有肝轉(zhuǎn)移的患者，如果轉(zhuǎn)氨酶在3.0和5.0倍正常上限之間，納入培美曲塞臨床研究。 腎功能不全的患者： 培美曲塞主要通過腎臟排泄。與腎功能正?；颊呦啾?，腎功能不全患者的總體清除率下降，AUC增加。有中度腎功能不全患者，順鉑與培美曲塞聯(lián)合用藥的安全性尚未確定。

1.停藥反應(yīng) 上市后使用本品、其他SNRIs和SSRIs陸續(xù)有一些停藥后不良事件自發(fā)的報道，尤其在突然停藥時常可見：情緒煩躁、易怒、激越、頭昏、感覺異常（電擊 感）、焦慮、意識模糊、頭痛、懶散、情緒不穩(wěn)定、失眠、輕躁狂、耳鳴和癲癇發(fā)作等。以上表現(xiàn)一般為自限性，也有嚴(yán)重停藥反應(yīng)的報道。 當(dāng)患者停用本品時，應(yīng)注意監(jiān)測這些可能出現(xiàn)的停藥癥狀。推薦逐漸減量，避免突然停藥。如果在減藥和停藥過程中出現(xiàn)難以耐受的癥狀時，可以考慮恢復(fù)至先前治療劑量，隨后醫(yī)生再以更慢的速度減藥。 2.異常出血 已有使用SSRIs時出現(xiàn)皮下出血時間和/或出血異常的報告，例如，瘀斑、婦科出血、腸胃出血和其他皮膚或黏膜出血。在服用SSRIs（特別是合并使用已 知會影響血小板功能的活性物質(zhì)或可能增加出血風(fēng)險的其他活性物質(zhì)）的患者中以及在具有出血性疾病史的患者中需謹(jǐn)慎使用。 3.低鈉血癥 罕有使用SSRI類藥物出現(xiàn)低鈉血癥的報告，可能是由抗利尿激素（SIADH）的異常分泌引起，通常會在治療終止時恢復(fù)正常。特別是老年女性患者可能易發(fā)生此類風(fēng)險。 4.靜坐不能/精神運動性不安 SSRIs/SNRIs的使用已被認(rèn)為與靜坐不能的形成有關(guān)