地高辛酏劑

纈沙坦分散片

本品化學(xué)名稱為：3β-［［O-2，O-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-O-2，6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-2，6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基氧代］-12β，14β-二羥基-5β-心甾-20(22)烯內(nèi)酯。 其分子式：C41H64O14。 分子量：780.95。

本品主要成份為纈沙坦?；瘜W(xué)名稱：(S)-N-戊?；?N-{[2’-(1H-5-四唑基)-4-二苯基]-甲基}-纈氨酸。分子式：C24H29N5O3分子量：435.5

北京華潤高科天然藥物有限公司

山東益健藥業(yè)有限公司

國藥準(zhǔn)字H10970389

國藥準(zhǔn)字H20090319

1.用于急性和慢性心功能不全。對于高血壓、瓣膜?。ㄖ囟葐渭兌惏戟M窄或主動脈瓣狹窄者除外）、先天性心臟病所引起的心功能不全療效良好，尤其適用于伴有快速心室率的心房顫動的心功能不全；對于肺源性心臟病、心肌嚴(yán)重缺血、活動性心肌炎及心肌外機械因素所致心功能不全療效差；對繼發(fā)于嚴(yán)重貧血、甲狀腺功能低下及維生素B1缺乏癥的心功能不全療效差；2.用于控制伴有快速心室率的心房顫動、心房撲動患者的心室率及室上性心動過速。

治療輕，中度原發(fā)性高血壓。

臨床應(yīng)用為－次0.125～0.5mg相當(dāng)酏劑：2.5ml～10ml，一日一次，心衰病情急重，若兩周內(nèi)未應(yīng)用洋地黃類制劑者，可適當(dāng)給予一次或數(shù)次負(fù)荷量，每次予0.125-0.5mg相當(dāng)酏劑，每6-8小時一次，總劑量達(dá)0.75mg-1.0mg相當(dāng)酏劑。地高辛酏劑10ml：0.5mg；30ml：1.5mg；100ml：5mg（主要用于兒童）。酏劑為一種香甜的稀醇溶液劑供內(nèi)服之用。酏劑中含芳香劑、甜劑和乙醇。乙醇含量多在5～40％之間，乙醇易揮發(fā)，濃度升高；又因酏劑含醇、甘油，成本較高，國內(nèi)已極少應(yīng)用。

推薦劑量：本品80mg，每天1次。劑量與種族，年齡、性別無關(guān)，可以在進(jìn)餐時或空腹服用(見吸收)。建議每天同一時間用藥(如早晨)。 用藥2周內(nèi)達(dá)確切降壓效果，4周后達(dá)最大療效。降壓效果不滿意時．每日劑量可增加至160mg，或加用利尿劑。 腎功能不全(嚴(yán)重腎衰者見禁忌)及非膽管源性，無淤膽的肝功能不全患者無需調(diào)整劑量。 纈沙坦可以與其他抗高血壓藥物聯(lián)合應(yīng)用。

1與鈣注射劑合用； 2任何強心甙制劑中毒； 3室性心動過速、心室顫動； 4梗阻性肥厚型心肌病（若伴收縮功能不全或心房顫動仍可應(yīng)用）； 5預(yù)激綜合征伴心房顫動或撲動。 慎用于：（1）低鉀血癥；（2）不完全性房室傳導(dǎo)阻滯；（3）高鈣血癥；（4）甲狀腺功能低下；（5）缺血性心臟??；（6）心肌梗死；（7）心肌炎；（8）腎功能損害；（9）酒精過敏。

包括2316名患者的安慰劑對照試驗，全面比較了纈沙坦和安慰劑的副作用。 下表顯示了10個安慰劑對照試驗報告的不良反應(yīng)發(fā)生情況?；颊叻美i沙坦10-320mg/日，直至12周。2316名患者中1281人、660人分別服用80mg、160mg。不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量及用藥時間無關(guān)因此，將各種劑量下發(fā)生的不良反應(yīng)合并統(tǒng)計。不良反應(yīng)的發(fā)生率與性別，年齡、種族無關(guān)。所有發(fā)生率1%的不良反應(yīng)均列于下表中（無論是否與所研究的藥物有關(guān)）。 表格詳見說明書。 其他發(fā)生率低于1%的不良反應(yīng)有：水腫、無力、失眠、皮疹、性欲降低。這些不良反應(yīng)是否與纈沙坦治療有因果關(guān)系尚不知曉。 產(chǎn)品投入市場后，曾出現(xiàn)一些罕見的報道，包括血管神經(jīng)性水腫，皮疹，瘙癢及其它超敏反應(yīng)如血清病，血管炎等過敏性反應(yīng)。 實驗室研究結(jié)果： 罕見情況下，纈沙坦引起血紅蛋白和血球壓積降低。臨床對照試驗發(fā)現(xiàn)，纈沙坦治療組血紅蛋白和血球壓積明顯降低(＞20%)的分別占0.8%和0.4%。安慰劑組占0.1%。 臨床對照試驗發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少見于1.9%纈沙坦治療患者。1.6%ACEI治療患者纈沙坦組血清肌酐，血鉀，總膽紅素顯著升高者分別為0.8%、4.

兒童注意事項： 未進(jìn)行該項實驗且無可靠參考文獻(xiàn)。 妊娠與哺乳期注意事項： 未進(jìn)行該項實驗且無可靠參考文獻(xiàn)。 老人注意事項： 未進(jìn)行該項實驗且無可靠參考文獻(xiàn)。

孕婦及哺乳期婦女用藥：早期（妊娠頭3個月）：妊娠種類B：動物實驗表明對胎兒沒有危害。中期和晚期（妊娠第2、第3個3個月）：妊娠種類D：有證據(jù)表明對人類胎兒有危險，但相對母親獲得的治療益處而言利大于弊。鑒于血管緊張素II拮抗劑的作用機制，不能排除對胎兒的危害。妊娠中，晚期應(yīng)用直接作用于RAAS的藥物，可以導(dǎo)致胎兒傷害或死亡。胎兒從妊娠中期開始出現(xiàn)腎灌注，后者依賴于RAAS系統(tǒng)的發(fā)育。因此妊娠中晚期應(yīng)用纈沙坦，風(fēng)險增高。與其他直接作用于RAAS的藥物相似，纈沙坦不宜用于妊娠期。如果在用藥期間發(fā)現(xiàn)妊娠，應(yīng)盡早終止。所有在宮內(nèi)與藥物接觸過的新生兒應(yīng)密切觀察，保證足夠的尿量，防止高血鉀。監(jiān)測血壓，必要時采用適當(dāng)?shù)闹委煷胧ㄈ缭偎?，清除藥物。纈沙坦可以從兔的乳汁中排出，目前尚無對哺乳期女性的研究，因此纈沙坦不宜用于哺乳期。兒童用藥：纈沙坦用于兒童的有效性和安全性尚無相關(guān)研究，尚無兒童用藥的經(jīng)驗。老年用藥：盡管服用纈沙坦后．對老年人的全身性影響多于年輕人，但并無任何臨床意義。

治療劑量時具有： 1正性肌力作用：本品選擇性地與心肌細(xì)胞膜Na+﹣K+_ATP酶結(jié)合而抑制該酶活性，使心肌細(xì)胞膜內(nèi)外Na+﹣K+主動偶聯(lián)轉(zhuǎn)運受損，心肌細(xì)胞內(nèi)Na+濃度升高，從而使肌膜上Na＋-Ca2＋交換趨于活躍，使細(xì)胞漿內(nèi)Ca2＋增多；肌漿網(wǎng)內(nèi)Ca2＋儲量亦增多，心肌興奮時，有較多的Ca2＋釋放；心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度增高，心肌收縮蛋白激動增強從而增加心肌收縮力。 2負(fù)性頻率作用：由于其正性肌力作用，使衰竭心臟心輸出量增加，血流動力學(xué)改善，消除交感神經(jīng)張力的反射性增高，并增強迷走神經(jīng)張力，因而減慢心率、延緩房室傳導(dǎo)。此外，小劑量時提高竇房結(jié)對迷走神經(jīng)沖動的敏感性，可增強其減慢心率作用。由于其負(fù)性頻率作用，使舒張期相對延長，有利于增加心肌血供；大劑量則可直接抑制竇房結(jié)、房室結(jié)和希氏束而呈現(xiàn)竇性心動過緩和不同程度的房室傳導(dǎo)阻滯。 3通過對心肌電活動的直接作用和對迷走神經(jīng)的間接作用，降低竇房結(jié)自律性；提高浦肯野纖維自律性；減慢房室結(jié)傳導(dǎo)速度，延長其有效不應(yīng)期，導(dǎo)致房室結(jié)隱匿性傳導(dǎo)增加，可減慢心房纖顫或心房撲動的心室率；由于本藥縮短心房有效不應(yīng)期，當(dāng)用于房性心動過速和房撲時，可能導(dǎo)致心房率的加速和心房撲動轉(zhuǎn)為心房纖顫；縮短浦肯野纖維有效不應(yīng)期。

作用機制：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活劑是血管緊張素Ⅱ，是由血管緊張素Ⅰ在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）作用下形成的，血管緊張素Ⅱ與各組織細(xì)胞膜上的特異受體結(jié)合。它有很多生理作用，包括直接或間接參與血壓調(diào)節(jié)，血管緊張素II是一種強的縮血管物質(zhì)，可發(fā)揮直接的升壓效應(yīng)，還可促進(jìn)鈉的重吸收，刺激醛固酮分泌。纈沙坦是一種口服有效的特異性血管緊張素(AT) Ⅱ受體拮抗劑，它選擇性地作用于AT₁受體亞型，AT₁受體亞型對血管緊張素II的已知作用產(chǎn)生反應(yīng)。AT₂受體亞型與心血管作用無關(guān)，纈沙坦對AT₁受體沒有任何部分激動劑的活性，纈沙坦與AT₁受體的親和力比AT₂強20000倍。ACE將血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，并降解緩激肽，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑-纈沙坦對ACE沒有抑制作用，不引起緩激肽和P物質(zhì)的潴留，所以不會引起咳嗽。比較纈沙坦與ACE抑制劑的臨床試驗證實纈沙坦組干咳的發(fā)生率(2.6%)顯著低于ACE抑制組(7.9%) （P＜0.05）。在一項對

對竇性心律的輕、中度充血性心力衰竭的患者，地高辛能增加射血分?jǐn)?shù)，改善左室功能，予防病情惡化，但急性心肌梗死后的左心功能不全（尤其首日發(fā)?。?yīng)慎用。用藥期間應(yīng)注意監(jiān)測：①血壓、心律及心率；②心電圖；③心功能監(jiān)測；④電解質(zhì)尤其鉀、鈣、鎂；⑤腎功能；⑥疑有洋地黃中毒時，應(yīng)作地高辛血藥濃度測定。過量時，由于蓄積性小，－般于停藥后1～2天中毒表現(xiàn)可以消退。如地高辛血藥濃度在2.0-2.5ng/ml以上，應(yīng)警惕洋地黃過量毒性反應(yīng)?；颊?-3周前未應(yīng)用洋地黃類制劑者，必要時可考慮給予負(fù)荷量；腎功能不全者，不宜應(yīng)用地高辛

低鈉和/或血容量不足：極少數(shù)情況下，嚴(yán)重缺鈉和/或血容量不足患者（如：大劑量應(yīng)用利尿劑），纈沙坦治療開始時，可能出現(xiàn)癥狀性低血壓，應(yīng)在用藥之前，糾正低鈉和/或血容量不足，或?qū)⒗騽p量。如果發(fā)生低血壓，應(yīng)該讓患者平臥，必要時靜脈輸注生理鹽水，血壓穩(wěn)定后恢復(fù)纈沙坦治療。 腎動脈狹窄：12例因單側(cè)腎動脈狹窄導(dǎo)致的繼發(fā)性腎血管性高血壓患者服用纈沙坦4天，沒有引起腎血流動力學(xué)、肌酐、尿素氮(BUN)明顯變化。 由于其他作用于RAAS的藥物可能使單側(cè)或雙側(cè)腎動脈狹窄患者的BUN和肌酐升高，建議進(jìn)行監(jiān)測確保安全。 腎功能不全：腎功能不全患者不需要調(diào)整劑量。 肝功能不全：肝功能不全患者不需要調(diào)整劑量；輕至中度肝功能不全患者纈沙坦劑量不應(yīng)超過80mg每日。 纈沙坦主要以原型從膽汁排泄，膽道梗阻患者排泄減少（見藥代動力學(xué)），對這類患者使用纈沙坦應(yīng)特別小心。 與其他抗高血壓藥一樣，服藥患者在駕駛、操作機器時應(yīng)小心。