恒抗(更昔洛韋注射液)

恩替卡韋片

本品主要成份為更昔洛韋。

本品主要成份為恩替卡韋。

山東威智百科藥業(yè)有限公司

齊魯制藥有限公司

國藥準(zhǔn)字H20051223

國藥準(zhǔn)字H20203225

本品用于預(yù)防可能發(fā)生于有巨細(xì)胞病毒感染風(fēng)險的器官移植受者的巨細(xì)胞病毒??；治療免疫功能缺陷患者（包括艾滋病患者）發(fā)生的巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎。

恩替卡韋適用于病毒復(fù)制活躍，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療(包括代償及失代償期肝病患者)。也適用于治療2歲至<18歲慢性HBV感染代償性肝病的核苷初治兒童患者，有病毒復(fù)制活躍和血清ALT水平持續(xù)升高的證據(jù)或中度至重度炎癥和或纖維化的組織學(xué)證據(jù)。其具體使用方法參見【用法用量】。

1、對于腎功能正常者： （1）治療CMV視網(wǎng)膜炎的標(biāo)準(zhǔn)劑量： ①初始劑量：5mg/kg，每12小時一次，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上，連用14-21天。 ②維持劑量：5mg/kg，每天1次，7天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上，或者6mg/kg，每天1次，5天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上。 （2）預(yù)防器官移植受者的巨細(xì)胞病毒?。?①初始劑量：5mg/kg，每12小時一次，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上，連用7－14天。 ②維持劑量：5mg/kg，每天1次，7天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上；或者6mg/kg，每天1次，5天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上。 2、特殊用藥指導(dǎo)： （1）對于腎功能不全患者，參照下表推薦劑量和用藥間隔的調(diào)整： ①肌酐清除率*≥70ml/min，初始計量5.0mg/kg，用藥間隔12小時，維持計量5.0mg/kg，用藥間隔24小時。 ②肌酐清除率50-69ml/min，初始計量2.5mg/kg，用藥間隔12小時，維持計量2.5mg/kg，用藥間隔24小時。 ③肌酐清除率25-49ml/min，初始計量2.5mg/kg，用藥間隔24小時，維持計量1.25mg/kg，用藥間隔24小時。 ④肌酐清除率10-24ml/min，初始計量1.25mg/kg，用藥間隔24小時，維持計量0.625mg/kg，用藥間隔24小時。 ⑤肌酐清除率﹤10ml/min，初始計量1.25mg/kg，用藥間隔24小時，維持計量0.625mg/kg，每周3次，在血液透析后。 肌酐清除率可根據(jù)以下給出的公式與血清肌酐相關(guān)聯(lián)。 接受血液透析的患者劑量不可超過1.25mg/kg，每周3次，在血液透析后進行。本品需在血液透析完成后短時間內(nèi)給藥，因為血液透析可減少約?0%的血漿濃度。由于對腎功能不全病人推薦使用調(diào)整劑量，其血清肌酐或肌酐清除率水平應(yīng)密切監(jiān)控。 （2）患者的監(jiān)測：由于接受更昔洛韋的患者發(fā)生粒細(xì)胞減少癥，貧血和血小板減少癥的頻率高，建議經(jīng)常進行全血細(xì)胞計數(shù)和血小板計數(shù)，特別是以前使用更昔洛韋或其他核苷類拮抗劑出現(xiàn)血細(xì)胞減少者，或治療開始時中性粒細(xì)胞計數(shù)小于1000個/μL者。 （3）減量：腎功能不全患者需減低劑量。對于出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少、貧血和/或血小板減少的患者考慮減量。更昔洛韋不可用于嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少（ANC小于500個/μL）或嚴(yán)重血小板減少（血小板小于25000個/μL）的患者。 3、本品的配制方法：首先根據(jù)體重確定使用劑量，用適量注射用水或氯化鈉注射液將之溶解，濃度達(dá)50mg/ml,再加入到氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、復(fù)方乳酸鈉注射液100ml靜脈滴注，滴注濃度不能超過10mg/ml。 注意：本品僅供靜脈滴注給藥，不可肌肉注射。本品使用時不可靜脈快速注射或靜脈推注，不可超過推薦劑量，不可超過推薦的滴注速率。

患者應(yīng)在有經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下服用恩替卡韋。恩替卡韋應(yīng)空腹服用(餐前或餐后至少2小時)。推薦劑量:成人:口服恩替卡韋，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治療時發(fā)生病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1.0mg.(0.5mg兩片)。失代償性肝病患者，每天一次，每次1.0mg(0.5mg兩片)。兒童:體重32.6kg或以上患者每日劑量應(yīng)該為本品0.5mg,體重大于10kg且小于326kg患者應(yīng)該使用口服溶液。兒童患者的治療決定應(yīng)該仔細(xì)考慮個體患者的需要，并參考現(xiàn)行兒童治療指南，包括有價值的基線組織學(xué)信息。連續(xù)治療的長期病毒學(xué)抑制獲益必須權(quán)衡延長治療的風(fēng)險,包括耐藥乙型肝炎病毒的出現(xiàn)。HBeAg陽性慢性乙型肝炎代償性肝病兒童患者，治療前血清ALT升高應(yīng)該至少持續(xù)6個月;HBeAg陰性兒童患者治療前血清ALT升高至少持續(xù)12個月。兒童患者的治療持續(xù)時間:尚不清楚最佳治療持續(xù)時間。按照現(xiàn)行兒童治療指南可考慮停止治療的情況如下:HBeAg陽性患者的治療應(yīng)該持續(xù)至達(dá)到HBVDNA不可測水平和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(至少間隔3-6個月的2次連續(xù)血清樣本HBeAg消失和抗-HBe陽性)后至少1

對更昔洛韋或阿昔洛韋過敏者禁用。

1.安全性概述：在代償性肝病患者的臨床研究中，可能與恩替卡韋相關(guān)的常見不同程度不良反應(yīng)為頭痛(9%)、疲勞(6%)、眩暈(4%)和惡心(3%)。恩替卡韋治療期間與停藥后的肝炎急性發(fā)作也有報告(見【注意事項】和c.選擇性不良反應(yīng)的描述)。其余詳見內(nèi)部說明書。

據(jù)資料介紹，接受靜脈注射更昔洛韋或口服更昔洛韋治療的病人不良反應(yīng)詳細(xì)情況如下： 1、AIDS患者： （1）3個對照、隨機、Ⅲ期比較更昔洛韋注射制劑和口服制劑對CMV視網(wǎng)膜炎維持治療的臨床試驗已經(jīng)完成。在這些試驗中，有9%的患者由于不良事件提前終止了更昔洛韋注射劑和口服制劑的治療。在1項安慰劑對照、隨機、Ⅲ期試驗中，由于不良事件，并發(fā)疾病發(fā)生或惡化，或化驗檢查異常而提前終止治療者在更昔洛韋口服制劑組為19.5%，安慰劑組為16%。這些對照臨床試驗中的化驗檢查和不良事件總結(jié)見說明書。 （2）不良事件：下表顯示了在3個接受更昔洛韋注射制劑和口服制劑的對照臨床試驗和一個使用更昔洛韋口服制劑與安慰劑對照預(yù)防CMV病的臨床試驗中，報告率大于或等于5%的不良事件。 （3）在3個比較更昔洛韋注射制劑和口服制劑對CMV視網(wǎng)膜炎維持治療的隨機試驗和一個Ⅲ期隨機試驗比較更昔洛韋口服制劑與安慰劑預(yù)防CMV病的臨床試驗中報告率≥50%的不良事件（具體見說明書）。 （4）以下事件在試驗中出現(xiàn)頻率高，但其在安慰劑治療的個體發(fā)生率相同或更高：腹痛、惡心、腹脹、肺炎、感覺異常、皮疹。 （5）視網(wǎng)膜剝離：視網(wǎng)膜剝離在CMV視網(wǎng)膜炎個體接受更昔洛韋治療前和初始治療后均有發(fā)生。與更昔洛韋治療關(guān)系尚未知。視網(wǎng)膜剝離發(fā)生在11%的更昔洛韋靜脈治療的患者及8%更昔洛韋口服治療的患者。CMV視網(wǎng)膜炎患者應(yīng)經(jīng)常進行眼科檢查，以監(jiān)測患者視網(wǎng)膜的狀況并發(fā)現(xiàn)任何其他視網(wǎng)膜病變。 2、器官移植受者： （1）有3個更昔洛韋注射制劑的對照臨床試驗和1個更昔洛韋口服制劑的對照臨床試驗評價其在器官移植受者預(yù)防CMV病。這些研究中的化驗檢查和不良事件報道總結(jié)如下。 （2）實驗室檢查：下表顯示觀察到的粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞減少）和血小板減少癥的發(fā)生率（具體見說明書）。 （3）在4個試驗中的3個，患者接受更昔洛韋注射制劑或口服制劑比安慰劑組出現(xiàn)血清肌酐水平升高。這些試驗中的大多數(shù)患者同時接受環(huán)孢素治療。對腎功能損害的機制尚不清楚。 （4）但是，在更昔洛韋注射制劑或口服制劑治療中密切監(jiān)測腎功能是必要的，特別是那些同時接受可能引起腎毒性藥物的患者。 3、一般反應(yīng)： 在對AIDS或器官移植受者的對照臨床試驗中，考慮“很可能”或“可能”與更昔洛韋注射制劑或口服制劑有關(guān)的其他不良事件如下： （1）全身反應(yīng)：腹部增大，衰弱，胸痛，水腫，注射部位炎癥，不適，疼痛。 （2）消化系統(tǒng)：肝功能異常，潰瘍性胃炎，便秘，消化不良，打嗝。 （3）血液和淋巴系統(tǒng)：全血細(xì)胞減少。 （4）呼吸系統(tǒng)；咳嗽增加，呼吸困難。 （5）神經(jīng)系統(tǒng)：夢境異常，焦慮，神志錯亂，抑郁，眩暈，口干，失眠，嗜睡，思維異常，震顫。 （6）皮膚和附屬器：脫發(fā)，皮膚干燥。 （7）特殊感覺：視覺異常，味覺倒錯，耳鳴，玻璃體病變。 （8）代謝和營養(yǎng)異常：肌酐增加，ALT增加，AST增加，體重減輕。 （9）心血管系統(tǒng)：高血壓，靜脈炎，血管張力下降。 （10）泌尿生殖系統(tǒng)：肌酐清除率降低，腎衰，腎功能異常，尿頻。 （11）骨骼肌肉系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛，腿抽筋，肌痛，肌無力。 （12）接受更昔洛韋的患者出現(xiàn)以下不良事件可能是致命的：胃腸穿孔，多器官衰竭，胰腺炎和膿毒血癥。 4、更昔洛韋注射制劑或口服制劑上市后臨床應(yīng)用中報道的不良事件： 以下事件是在該藥品批準(zhǔn)上市后使用中確定的。由于它們是來自未知樣本的人群的自發(fā)報告，因此無法預(yù)計其發(fā)生率。 酸中毒，過敏反應(yīng)，關(guān)節(jié)炎，支氣管痙攣，心博停止，心臟傳導(dǎo)異常，白內(nèi)障，膽石癥，膽汁郁積，先天異常，眼干，感覺遲鈍，言語障礙，甘油三脂水平增高，腦病，剝脫性皮炎，錐體外系反應(yīng)，面癱，幻覺，溶血性貧血，溶血性尿毒癥，肝衰竭，肝炎，高血鈣，低血鈉，血清ADH異常，不育，腸道潰瘍，顱內(nèi)高壓，易怒，記憶喪失，嗅覺喪失，骨髓病，動眼神經(jīng)麻痹，外周組織缺血，

警告：如果絕對中性粒細(xì)胞計數(shù)少于500個細(xì)胞/μL或血小板計數(shù)少于25000個細(xì)胞/μl不能使用本品。 1、患者須知： （1）所有患者需被告知更昔洛韋的主要毒性為粒細(xì)胞減少癥(中性粒細(xì)胞減少癥)，貧血和血小板減少癥。并易引起出血和感染，必要時需進行劑量調(diào)整，包括停藥。應(yīng)強調(diào)在治療中密切接受血細(xì)胞計數(shù)檢查的重要性。需通知患者更昔洛韋與測定血清肌酐水平有關(guān)。 （2）應(yīng)警告患者更昔洛韋在動物引起精子生成減少并可能對人類造成生殖力損害。 （3）應(yīng)警告可能妊娠的女性更昔洛韋可能造成胎兒損害，不建議妊娠使用。建議可能妊娠的女性在使用本品治療時需采取有效的避孕措施。建議男性在本品治療期間和治療后至少90天應(yīng)避孕。 （4）應(yīng)警告患者更昔洛韋在動物可以引起腫瘤。雖然沒有對人類進行相關(guān)研究的資料，更昔洛韋應(yīng)被認(rèn)為是一中潛在的致癌物。 （5）所有HIV陽性患者：這些患者可能正在接受齊多夫定(Zidovudine)治療。需警告患者同時使用更昔洛韋和齊多夫定在一些患者不耐受，可能引起嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞減少癥）。AIDS患者可能正在接受去羥肌苷(Didanosine)治療。需警告患者同時使用更昔洛韋和去羥肌苷可能引起血清去羥肌苷濃度顯著提高。 （6）HIV陽性伴CMV視網(wǎng)膜炎患者：更昔洛韋不是CMV視網(wǎng)膜炎的治愈藥物，免疫損傷的患者在治療中和治療后可能持續(xù)經(jīng)歷視網(wǎng)膜炎的發(fā)展過程。需建議患者在接受更昔洛韋治療期間最少4至6周進行1次眼科隨訪檢查。有些患者可能需要更頻繁的隨訪。 （7）器官移植受者：應(yīng)警告器官移植受者，在對照臨床試驗中，接受本品的器官移植受者腎損害的發(fā)生率高，特別是合并使用腎毒性藥物者，如環(huán)孢素和兩性霉素B。雖然此毒性反應(yīng)的特異性機制尚未確定，且大多數(shù)病例為可逆反應(yīng)，但在同一試驗中接受本品的患者比接受安慰劑的患者腎損害的發(fā)生率高，提示本品起重要作用。 2、實驗室檢查 （1）由于接受本品的患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥、貧血和血小板減少癥的頻率高，推薦定期進行全血細(xì)胞計數(shù)和血小板計數(shù)檢查。特別是以往使用更昔洛韋或其他核苷類拮抗劑出現(xiàn)白細(xì)胞減少或在治療開始時中性粒細(xì)胞計數(shù)低于1000個/μL者，應(yīng)每天進行血細(xì)胞計數(shù)檢查。如中性粒細(xì)胞計數(shù)在500/μL以下或血小板計數(shù)在25000/μL以下時應(yīng)當(dāng)暫停用藥。直至中性粒細(xì)胞增至750/μL以上時方可重新給藥。 （2）在評價更昔洛韋的臨床試驗中均可觀察到血清肌酐水平增加。在腎功能不全患者需密切監(jiān)測血清肌酐和肌酐清除率以進行必要的劑量調(diào)整。 3、更昔洛韋不能治愈巨細(xì)胞病毒感染，因此用于艾滋病患者合并巨細(xì)胞病毒感染時往往需長期維持用藥，防止復(fù)發(fā)。 4、孕婦及哺乳期婦女用藥：更昔洛韋在人類用藥的推薦劑量水平可能引起致畸和胚胎毒性。沒有對妊娠婦女的足夠的、良好對照研究。故僅在充分顯示治療益處超過對胎兒的潛在危害的情況下，方可在妊娠期使用本品。對更昔洛韋是否分泌入人類乳汁的情況未知。由于許多藥物可分泌入人乳，且更昔洛韋治療可引起動物致癌和致畸效果，考慮更昔洛韋對乳兒可能有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此，哺乳期婦女慎用。如哺乳期必須接受本品，則應(yīng)在治療期停止授乳。使用最后一劑本品后至哺乳前最少的安全間隔時間尚未得知。 5、兒童用藥：本品對兒科患者的療效和安全性尚未確定，由于潛在長期的致癌性和生殖毒性，故在兒科人群使用本品應(yīng)特別謹(jǐn)慎。僅在仔細(xì)評價且認(rèn)為潛在的獲益超過風(fēng)險時方可給兒科患者用藥。接受本品治療的所報道的兒童不良事件與成人報道的事件相似。粒細(xì)胞減少癥（17%）和血小板減少癥（10%）是最常報道的不良事件。 6、老年用藥：本品在老年患者的藥代動力學(xué)資料尚未確立。由于老年個體通常腎小球濾過率低，故在本品治療前和治療中應(yīng)特別注意評價腎功能。對本品的臨床研究中未包括足夠的65歲或以上的患者，不能確定他們的反應(yīng)是否與年輕個體不同。其他的臨床實踐也沒有確定老年患者和年輕患者反應(yīng)差異。一般來說，由于老年患者肝、腎或心臟功能降低，以及合并其他疾病或藥物治療，所以對老年患者選擇劑量時應(yīng)特別小心，通常從劑量范圍的最低點開始。 7、藥物過量：靜脈注射本品過量可致包括不可逆轉(zhuǎn)的各類血小板減少癥，持續(xù)性骨髓抑制，可逆性中性粒細(xì)胞減少或粒細(xì)胞減少癥，肝、腎功能損害和癲癇。對于用藥過量患者，透析能降低藥物血漿濃度。

1. 孕婦及哺乳期婦女慎用；2. 肝移植患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下使用；3. 避免與腎毒性藥物合用；4. 定期監(jiān)測腎功能和血磷水平；5. 服藥期間避免飲酒。