恒抗(更昔洛韋注射液)

鹽酸多奈哌齊片

本品主要成份為更昔洛韋。

本品主要成份為：?鹽酸多奈哌齊。

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衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司

國藥準(zhǔn)字H20051223

國藥準(zhǔn)字H20070181

本品用于預(yù)防可能發(fā)生于有巨細(xì)胞病毒感染風(fēng)險(xiǎn)的器官移植受者的巨細(xì)胞病毒??；治療免疫功能缺陷患者（包括艾滋病患者）發(fā)生的巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎。

輕度或中度阿爾茨海默型癡呆癥狀的治療.

1、對于腎功能正常者： （1）治療CMV視網(wǎng)膜炎的標(biāo)準(zhǔn)劑量： ①初始劑量：5mg/kg，每12小時(shí)一次，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上，連用14-21天。 ②維持劑量：5mg/kg，每天1次，7天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上，或者6mg/kg，每天1次，5天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上。 （2）預(yù)防器官移植受者的巨細(xì)胞病毒病： ①初始劑量：5mg/kg，每12小時(shí)一次，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上，連用7－14天。 ②維持劑量：5mg/kg，每天1次，7天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上；或者6mg/kg，每天1次，5天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上。 2、特殊用藥指導(dǎo)： （1）對于腎功能不全患者，參照下表推薦劑量和用藥間隔的調(diào)整： ①肌酐清除率*≥70ml/min，初始計(jì)量5.0mg/kg，用藥間隔12小時(shí)，維持計(jì)量5.0mg/kg，用藥間隔24小時(shí)。 ②肌酐清除率50-69ml/min，初始計(jì)量2.5mg/kg，用藥間隔12小時(shí)，維持計(jì)量2.5mg/kg，用藥間隔24小時(shí)。 ③肌酐清除率25-49ml/min，初始計(jì)量2.5mg/kg，用藥間隔24小時(shí)，維持計(jì)量1.25mg/kg，用藥間隔24小時(shí)。 ④肌酐清除率10-24ml/min，初始計(jì)量1.25mg/kg，用藥間隔24小時(shí)，維持計(jì)量0.625mg/kg，用藥間隔24小時(shí)。 ⑤肌酐清除率﹤10ml/min，初始計(jì)量1.25mg/kg，用藥間隔24小時(shí)，維持計(jì)量0.625mg/kg，每周3次，在血液透析后。 肌酐清除率可根據(jù)以下給出的公式與血清肌酐相關(guān)聯(lián)。 接受血液透析的患者劑量不可超過1.25mg/kg，每周3次，在血液透析后進(jìn)行。本品需在血液透析完成后短時(shí)間內(nèi)給藥，因?yàn)檠和肝隹蓽p少約?0%的血漿濃度。由于對腎功能不全病人推薦使用調(diào)整劑量，其血清肌酐或肌酐清除率水平應(yīng)密切監(jiān)控。 （2）患者的監(jiān)測：由于接受更昔洛韋的患者發(fā)生粒細(xì)胞減少癥，貧血和血小板減少癥的頻率高，建議經(jīng)常進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)，特別是以前使用更昔洛韋或其他核苷類拮抗劑出現(xiàn)血細(xì)胞減少者，或治療開始時(shí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)小于1000個(gè)/μL者。 （3）減量：腎功能不全患者需減低劑量。對于出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少、貧血和/或血小板減少的患者考慮減量。更昔洛韋不可用于嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少（ANC小于500個(gè)/μL）或嚴(yán)重血小板減少（血小板小于25000個(gè)/μL）的患者。 3、本品的配制方法：首先根據(jù)體重確定使用劑量，用適量注射用水或氯化鈉注射液將之溶解，濃度達(dá)50mg/ml,再加入到氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、復(fù)方乳酸鈉注射液100ml靜脈滴注，滴注濃度不能超過10mg/ml。 注意：本品僅供靜脈滴注給藥，不可肌肉注射。本品使用時(shí)不可靜脈快速注射或靜脈推注，不可超過推薦劑量，不可超過推薦的滴注速率。

口服。 1.成年人/老年人:初始治療用量一日一次，一次5mg(以鹽酸多奈哌齊計(jì))...

對更昔洛韋或阿昔洛韋過敏者禁用。

最常見的不良反應(yīng)有腹瀉、肌肉痙攣、乏力、惡心、嘔吐和失眠。 下面按不良反應(yīng)發(fā)生的器官、系統(tǒng)及發(fā)生的頻率列出來一些除了個(gè)案之外的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)發(fā)生的頻率是這樣定義的:常見(>1/100，<1>1/1,000，<1>1/10,000，<1/1,000)。 常見:普通感冒、厭食、腹瀉、嘔吐、惡心、皮疹、瘙癢癥、幻覺**、易激惹**、攻擊行為**、昏厥*、眩暈、失眠、胃腸功能紊亂、肌肉痙攣、尿失禁、頭痛、疲勞、疼痛、意外傷害。 少見:癲癇*、心動過緩、胃腸道出血、胃、十二指腸潰瘍、血肌酸激酶濃度的輕微增高。 罕見:錐體外系癥狀、竇房傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯、肝功能異常，包括肝炎***。

兒童用藥：鹽酸多奈哌齊不推薦用于兒童。 孕婦及哺乳期婦女用藥： 1.妊娠:以約80倍人用劑量在妊娠大鼠和50倍人用劑量在家兔中做的 致畸實(shí)驗(yàn)結(jié)果未發(fā)現(xiàn)有致畸性。但以50倍人用劑量在妊娠大鼠所做的實(shí)驗(yàn)中，從孕17天至產(chǎn)后 20天給藥，死產(chǎn)輕微增多，并且產(chǎn)后4天仔鼠存活率輕度下降。但在約15倍人用劑量的下一個(gè) 低劑量時(shí)，未發(fā)現(xiàn)異常作用。目前尚無將多奈哌齊用于孕婦的臨床資料。因此，本品孕婦禁用 。 2.尚無哺乳期婦女用藥的安全有效性研究資料，故服用本品婦女不能哺乳。

據(jù)資料介紹，接受靜脈注射更昔洛韋或口服更昔洛韋治療的病人不良反應(yīng)詳細(xì)情況如下： 1、AIDS患者： （1）3個(gè)對照、隨機(jī)、Ⅲ期比較更昔洛韋注射制劑和口服制劑對CMV視網(wǎng)膜炎維持治療的臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成。在這些試驗(yàn)中，有9%的患者由于不良事件提前終止了更昔洛韋注射劑和口服制劑的治療。在1項(xiàng)安慰劑對照、隨機(jī)、Ⅲ期試驗(yàn)中，由于不良事件，并發(fā)疾病發(fā)生或惡化，或化驗(yàn)檢查異常而提前終止治療者在更昔洛韋口服制劑組為19.5%，安慰劑組為16%。這些對照臨床試驗(yàn)中的化驗(yàn)檢查和不良事件總結(jié)見說明書。 （2）不良事件：下表顯示了在3個(gè)接受更昔洛韋注射制劑和口服制劑的對照臨床試驗(yàn)和一個(gè)使用更昔洛韋口服制劑與安慰劑對照預(yù)防CMV病的臨床試驗(yàn)中，報(bào)告率大于或等于5%的不良事件。 （3）在3個(gè)比較更昔洛韋注射制劑和口服制劑對CMV視網(wǎng)膜炎維持治療的隨機(jī)試驗(yàn)和一個(gè)Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)比較更昔洛韋口服制劑與安慰劑預(yù)防CMV病的臨床試驗(yàn)中報(bào)告率≥50%的不良事件（具體見說明書）。 （4）以下事件在試驗(yàn)中出現(xiàn)頻率高，但其在安慰劑治療的個(gè)體發(fā)生率相同或更高：腹痛、惡心、腹脹、肺炎、感覺異常、皮疹。 （5）視網(wǎng)膜剝離：視網(wǎng)膜剝離在CMV視網(wǎng)膜炎個(gè)體接受更昔洛韋治療前和初始治療后均有發(fā)生。與更昔洛韋治療關(guān)系尚未知。視網(wǎng)膜剝離發(fā)生在11%的更昔洛韋靜脈治療的患者及8%更昔洛韋口服治療的患者。CMV視網(wǎng)膜炎患者應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行眼科檢查，以監(jiān)測患者視網(wǎng)膜的狀況并發(fā)現(xiàn)任何其他視網(wǎng)膜病變。 2、器官移植受者： （1）有3個(gè)更昔洛韋注射制劑的對照臨床試驗(yàn)和1個(gè)更昔洛韋口服制劑的對照臨床試驗(yàn)評價(jià)其在器官移植受者預(yù)防CMV病。這些研究中的化驗(yàn)檢查和不良事件報(bào)道總結(jié)如下。 （2）實(shí)驗(yàn)室檢查：下表顯示觀察到的粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞減少）和血小板減少癥的發(fā)生率（具體見說明書）。 （3）在4個(gè)試驗(yàn)中的3個(gè)，患者接受更昔洛韋注射制劑或口服制劑比安慰劑組出現(xiàn)血清肌酐水平升高。這些試驗(yàn)中的大多數(shù)患者同時(shí)接受環(huán)孢素治療。對腎功能損害的機(jī)制尚不清楚。 （4）但是，在更昔洛韋注射制劑或口服制劑治療中密切監(jiān)測腎功能是必要的，特別是那些同時(shí)接受可能引起腎毒性藥物的患者。 3、一般反應(yīng)： 在對AIDS或器官移植受者的對照臨床試驗(yàn)中，考慮“很可能”或“可能”與更昔洛韋注射制劑或口服制劑有關(guān)的其他不良事件如下： （1）全身反應(yīng)：腹部增大，衰弱，胸痛，水腫，注射部位炎癥，不適，疼痛。 （2）消化系統(tǒng)：肝功能異常，潰瘍性胃炎，便秘，消化不良，打嗝。 （3）血液和淋巴系統(tǒng)：全血細(xì)胞減少。 （4）呼吸系統(tǒng)；咳嗽增加，呼吸困難。 （5）神經(jīng)系統(tǒng)：夢境異常，焦慮，神志錯亂，抑郁，眩暈，口干，失眠，嗜睡，思維異常，震顫。 （6）皮膚和附屬器：脫發(fā)，皮膚干燥。 （7）特殊感覺：視覺異常，味覺倒錯，耳鳴，玻璃體病變。 （8）代謝和營養(yǎng)異常：肌酐增加，ALT增加，AST增加，體重減輕。 （9）心血管系統(tǒng)：高血壓，靜脈炎，血管張力下降。 （10）泌尿生殖系統(tǒng)：肌酐清除率降低，腎衰，腎功能異常，尿頻。 （11）骨骼肌肉系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛，腿抽筋，肌痛，肌無力。 （12）接受更昔洛韋的患者出現(xiàn)以下不良事件可能是致命的：胃腸穿孔，多器官衰竭，胰腺炎和膿毒血癥。 4、更昔洛韋注射制劑或口服制劑上市后臨床應(yīng)用中報(bào)道的不良事件： 以下事件是在該藥品批準(zhǔn)上市后使用中確定的。由于它們是來自未知樣本的人群的自發(fā)報(bào)告，因此無法預(yù)計(jì)其發(fā)生率。 酸中毒，過敏反應(yīng)，關(guān)節(jié)炎，支氣管痙攣，心博停止，心臟傳導(dǎo)異常，白內(nèi)障，膽石癥，膽汁郁積，先天異常，眼干，感覺遲鈍，言語障礙，甘油三脂水平增高，腦病，剝脫性皮炎，錐體外系反應(yīng)，面癱，幻覺，溶血性貧血，溶血性尿毒癥，肝衰竭，肝炎，高血鈣，低血鈉，血清ADH異常，不育，腸道潰瘍，顱內(nèi)高壓，易怒，記憶喪失，嗅覺喪失，骨髓病，動眼神經(jīng)麻痹，外周組織缺血，

1.藥理作用 目前認(rèn)為阿爾茨海默病癡呆癥狀的發(fā)病機(jī)制部分與膽堿能神經(jīng)傳遞功能的低下有關(guān)。鹽酸多奈哌齊可能通過增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)的功能發(fā)揮治療作用。它可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解，從而提高乙酰膽堿的濃度。若按上述作用機(jī)制推測，隨著病程的進(jìn)展，功能完整的膽堿能神經(jīng)元漸趨減少，多奈哌齊的作用可能會減弱。目前尚無證據(jù)表明多奈哌齊可以改變癡呆的基礎(chǔ)病程。 2.毒理研究 生殖毒性: 大鼠給予多奈哌齊10mg/kg/天(按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的8倍)，生育力未受影響。妊娠大鼠和家兔分別給予多奈哌齊達(dá)16和10mg/kg/天(按體表面積折算，分別約為推薦人用最大劑量的13倍和16倍)，未見明顯致畸作用。另一試驗(yàn)中大鼠從妊娠第17天到分娩后第20天連續(xù)給予多奈哌齊10mg/kg/天(按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的8倍)，死產(chǎn)數(shù)輕微升高，產(chǎn)后4天內(nèi)子代的成活率輕微下降。 遺傳毒性: 在Ames細(xì)菌回復(fù)突變試驗(yàn)中未見多奈哌齊具有致突變性。中國倉鼠肺細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)中，可見多奈哌齊產(chǎn)生誘裂作用。小鼠微核試驗(yàn)中多奈哌齊未產(chǎn)生誘裂作用。 致癌性:目前尚無多奈哌齊的致癌性研究資料。

警告：如果絕對中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)少于500個(gè)細(xì)胞/μL或血小板計(jì)數(shù)少于25000個(gè)細(xì)胞/μl不能使用本品。 1、患者須知： （1）所有患者需被告知更昔洛韋的主要毒性為粒細(xì)胞減少癥(中性粒細(xì)胞減少癥)，貧血和血小板減少癥。并易引起出血和感染，必要時(shí)需進(jìn)行劑量調(diào)整，包括停藥。應(yīng)強(qiáng)調(diào)在治療中密切接受血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查的重要性。需通知患者更昔洛韋與測定血清肌酐水平有關(guān)。 （2）應(yīng)警告患者更昔洛韋在動物引起精子生成減少并可能對人類造成生殖力損害。 （3）應(yīng)警告可能妊娠的女性更昔洛韋可能造成胎兒損害，不建議妊娠使用。建議可能妊娠的女性在使用本品治療時(shí)需采取有效的避孕措施。建議男性在本品治療期間和治療后至少90天應(yīng)避孕。 （4）應(yīng)警告患者更昔洛韋在動物可以引起腫瘤。雖然沒有對人類進(jìn)行相關(guān)研究的資料，更昔洛韋應(yīng)被認(rèn)為是一中潛在的致癌物。 （5）所有HIV陽性患者：這些患者可能正在接受齊多夫定(Zidovudine)治療。需警告患者同時(shí)使用更昔洛韋和齊多夫定在一些患者不耐受，可能引起嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞減少癥）。AIDS患者可能正在接受去羥肌苷(Didanosine)治療。需警告患者同時(shí)使用更昔洛韋和去羥肌苷可能引起血清去羥肌苷濃度顯著提高。 （6）HIV陽性伴CMV視網(wǎng)膜炎患者：更昔洛韋不是CMV視網(wǎng)膜炎的治愈藥物，免疫損傷的患者在治療中和治療后可能持續(xù)經(jīng)歷視網(wǎng)膜炎的發(fā)展過程。需建議患者在接受更昔洛韋治療期間最少4至6周進(jìn)行1次眼科隨訪檢查。有些患者可能需要更頻繁的隨訪。 （7）器官移植受者：應(yīng)警告器官移植受者，在對照臨床試驗(yàn)中，接受本品的器官移植受者腎損害的發(fā)生率高，特別是合并使用腎毒性藥物者，如環(huán)孢素和兩性霉素B。雖然此毒性反應(yīng)的特異性機(jī)制尚未確定，且大多數(shù)病例為可逆反應(yīng)，但在同一試驗(yàn)中接受本品的患者比接受安慰劑的患者腎損害的發(fā)生率高，提示本品起重要作用。 2、實(shí)驗(yàn)室檢查 （1）由于接受本品的患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥、貧血和血小板減少癥的頻率高，推薦定期進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)檢查。特別是以往使用更昔洛韋或其他核苷類拮抗劑出現(xiàn)白細(xì)胞減少或在治療開始時(shí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1000個(gè)/μL者，應(yīng)每天進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。如中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在500/μL以下或血小板計(jì)數(shù)在25000/μL以下時(shí)應(yīng)當(dāng)暫停用藥。直至中性粒細(xì)胞增至750/μL以上時(shí)方可重新給藥。 （2）在評價(jià)更昔洛韋的臨床試驗(yàn)中均可觀察到血清肌酐水平增加。在腎功能不全患者需密切監(jiān)測血清肌酐和肌酐清除率以進(jìn)行必要的劑量調(diào)整。 3、更昔洛韋不能治愈巨細(xì)胞病毒感染，因此用于艾滋病患者合并巨細(xì)胞病毒感染時(shí)往往需長期維持用藥，防止復(fù)發(fā)。 4、孕婦及哺乳期婦女用藥：更昔洛韋在人類用藥的推薦劑量水平可能引起致畸和胚胎毒性。沒有對妊娠婦女的足夠的、良好對照研究。故僅在充分顯示治療益處超過對胎兒的潛在危害的情況下，方可在妊娠期使用本品。對更昔洛韋是否分泌入人類乳汁的情況未知。由于許多藥物可分泌入人乳，且更昔洛韋治療可引起動物致癌和致畸效果，考慮更昔洛韋對乳兒可能有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此，哺乳期婦女慎用。如哺乳期必須接受本品，則應(yīng)在治療期停止授乳。使用最后一劑本品后至哺乳前最少的安全間隔時(shí)間尚未得知。 5、兒童用藥：本品對兒科患者的療效和安全性尚未確定，由于潛在長期的致癌性和生殖毒性，故在兒科人群使用本品應(yīng)特別謹(jǐn)慎。僅在仔細(xì)評價(jià)且認(rèn)為潛在的獲益超過風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可給兒科患者用藥。接受本品治療的所報(bào)道的兒童不良事件與成人報(bào)道的事件相似。粒細(xì)胞減少癥（17%）和血小板減少癥（10%）是最常報(bào)道的不良事件。 6、老年用藥：本品在老年患者的藥代動力學(xué)資料尚未確立。由于老年個(gè)體通常腎小球?yàn)V過率低，故在本品治療前和治療中應(yīng)特別注意評價(jià)腎功能。對本品的臨床研究中未包括足夠的65歲或以上的患者，不能確定他們的反應(yīng)是否與年輕個(gè)體不同。其他的臨床實(shí)踐也沒有確定老年患者和年輕患者反應(yīng)差異。一般來說，由于老年患者肝、腎或心臟功能降低，以及合并其他疾病或藥物治療，所以對老年患者選擇劑量時(shí)應(yīng)特別小心，通常從劑量范圍的最低點(diǎn)開始。 7、藥物過量：靜脈注射本品過量可致包括不可逆轉(zhuǎn)的各類血小板減少癥，持續(xù)性骨髓抑制，可逆性中性粒細(xì)胞減少或粒細(xì)胞減少癥，肝、腎功能損害和癲癇。對于用藥過量患者，透析能降低藥物血漿濃度。

應(yīng)當(dāng)由一個(gè)在阿爾茨海默病的診斷和治療方面有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師開始并監(jiān)督鹽酸多奈哌齊的治療。通過公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)(如DSM IV，ICD10)來診斷，只有當(dāng)患者有可靠的照料者并且能夠經(jīng)常監(jiān)控病人服用藥物時(shí)才能開始多奈哌齊的治療。治療可以一直持續(xù)，只要對病人治療的益處一直存在。因此，多奈哌齊的臨床療效應(yīng)當(dāng)定期被重新評估。當(dāng)治療的益處不再存在時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮中止治療。每個(gè)病人對于多奈哌齊的反應(yīng)是不能被預(yù)估的。對于那些嚴(yán)重的阿爾茨海默病病人，其它類型的癡呆或其它類型的記憶損傷(例如:與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能減退)病人應(yīng)用鹽酸多奈哌齊的效果還未全面觀察。 麻醉:鹽酸多奈哌齊為膽堿酯酶抑制劑，麻醉時(shí)可能會增強(qiáng)琥珀酰膽堿型藥物的肌肉松弛作用。 心血管系統(tǒng):膽堿酯酶抑制劑因其藥理作用可對心率產(chǎn)生迷走樣作用(如心動過緩)，患有“病竇綜合征”或其它室上性心臟傳導(dǎo)疾病病人需尤其注意。 曾有暈厥和癲癇發(fā)生的報(bào)道。需特別注意觀察那些可能患有心臟傳導(dǎo)阻滯或竇性停搏的病人。 *在昏厥或癲癇病人中，要考慮心臟傳導(dǎo)阻滯或長期竇性間隙。 **有包括幻覺、易激惹和攻擊行為的精神紊亂的報(bào)告，解決的辦法是減量或停止