雌二醇

非布司他片

本品主要成分為雌二醇。

本品活性成份為非布司他。化學名稱: 2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸。分子式: C16H16N2O3S分子量: 316.38

秦皇島紫竹藥業(yè)有限公司

江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團有限責任公司

國藥準字H20163254

國藥準字H20130058

本品用于各種原因引起的雌激素缺乏所致的下述癥狀：潮熱、出汗、睡眠障礙、頭暈、生殖器萎縮、萎縮性陰道炎、陰道干澀等。

適用于痛風患者高尿酸血癥的長期治療。不推薦用于無臨床癥狀的高尿酸血癥。

雌二醇凝膠： 每天早晨或晚間涂半劑量尺于手臂、肩部、頭頸部、腹部或大腿部及臉部，涂后約二分鐘即干，無刺激、無色或乳白色無味，沐浴后使用最好。本品需在醫(yī)生指導下使。 雌二醇緩釋貼片： 外用：揭除貼片上的保護膜后立即貼于清潔干燥、無外傷的下腹部或臀部皮膚。一周一片，連續(xù)三周，停止一周。并于使用貼片的最后5日加用醋酸甲孕酮4mg，一日一次，連續(xù)5日。貼片的部位應經常更換，同一部位皮膚不宜連續(xù)貼兩次，不可貼于乳房部位。 雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片： 1、每日口服1片，每28天為一個療程。前14天，每日口服1片白色片（內含雌二醇1mg），后14天，每日口服1片灰色片（內含雌二醇1mg和地屈孕酮10mg）。 2、一個療程28天結束后，應于第29天起繼續(xù)開始下一個療程?；颊邞凑瞻b上標明的次序每日口服1片。應不間斷的持續(xù)服藥。 3、在起始治療和持續(xù)治療絕經相關癥狀時，應在最短療程內使用最低有效劑量。 4、通常治療應從雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝1/10（雌二醇片含雌二醇1mg，雌二醇地屈孕酮片含雌二醇1mg和地屈孕酮10mg）開始。根據臨床療效，劑量隨后可視個體需要而調整。如與雌激素不足相關的不適被改善時，可增加劑量而使用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝2/10。（雌二醇片含雌二醇2mg，雌二醇地屈孕酮片含雌二醇2mg和地屈孕酮10mg）。或遵醫(yī)囑。

非布司他片的口服推薦劑量為40mg或8omg,每日一次。推薦非布司他片的起始劑量為40mg.每日次。如果2周后，血尿酸水平仍不低于6mg/dl(約360umol/L)，建議劑量增至80mg,每日一次。給藥時，無需考慮食物和抗酸劑的影響。特殊人群 肝功能不全者:輕、中度肝功能不全(Chid～PughA. B級)的惠者無需調整劑量。尚未進行重度肝功能不全者(Child～PughC級)使用非布司他的療效及安全性研究，因此此類思者應慎用非布可他。腎功能不全者:輕、中度腎功能不全(Cl30～89m/min)的患者無

已知對本品活性組分或任何賦形劑過敏。 1、患有或疑似患有乳腺癌；有乳腺癌史。 2、已知或疑有其它激素依賴性腫瘤（如子宮內膜癌）。 3、原因不明的陰道出血。 4、未治療的子宮內膜增生過長。 5、有特發(fā)性靜脈血栓栓塞（深靜脈栓塞，肺栓塞）史。 6、活動性或近期動脈血栓栓塞性疾?。ㄈ缧慕g痛、心肌梗塞）。 7、急性肝病或肝功能指標未能恢復正常的肝臟病史。 8、卟啉癥。 9、已知或可疑妊娠。

以下信息為國外文獻報道:1.臨床試驗經驗由于臨床試驗是在廣泛多樣的條件下進行的，所以在臨床試驗中觀察到的某種藥物的不良反應發(fā)生事不能與臨床試驗中的另種藥物進行直接比較，也不能反映臨床實踐中的發(fā)生率。在臨床研究中，2757例痛風的高尿酸血癥惠者分別接受每次40mg或80mg,每日一次非布司他的治療。40mg劑量組中，559例惠者治療明≥6個月。80mg劑量組中，1377例患者治療期≥6個月，674例思者治療期≥1年，515例患者治療期≥2年。其余詳見說明書。

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦FDA妊娠安全分類為C類:在孕婦中未進行充分的對照研究。所以唯有確認潛在益處大于對胎兒風險時，妊娠期間才能使用非布司他?？诜o予大鼠和家兔 18mg/kg (按體表面積換算，分別相當于人用劑量80mg/d時血漿暴露量的40和51倍)非布司他時，在器官形成期未顯示致畸性。然而，在器官形成期和哺乳期，大鼠口服劑量達到48mg/kg (按體表面積換算，相當于人用劑量80mg/d時血漿暴露量的40倍)時，可導致新生大鼠死亡率增高和減少新生大鼠體重增加。哺乳期婦女對大鼠的研究發(fā)現非布司他可經乳汁排泄。但尚不知非布司他是否會經人乳排泄。由于很多藥物可分泌到乳汁，因此哺乳期婦女應鎮(zhèn)用本品。兒童用藥：尚未確定本品治療18歲以下患者的安全性和有效性。老年用藥：老年患者無需調整劑量。據國外文獻報道，在非布司他臨床研究中，65歲及以上者占受試者總數的16%，75歲及以上者占4%。比較不同年齡組的受試者，在有效性和安全性方面無臨床顯著性差異，但不排除有些老年患者對本品較敏感。老年受試者(極及以上)多次口服非布司他后，Cma AUCa與年輕受試者( 18 - 40歲相似。

雌二醇凝膠： 1、偶有報道涂抹部位皮膚發(fā)紅、刺激或輕度短暫的紅斑。遇到這種情況，應涂抹于其他部位，如這種不良反應繼續(xù)，則應考慮停止治療。 2、本品全身不良反應非常少見，但口服雌二醇報道有下列不良反應： （1）泌尿一生殖道：子宮纖維肉瘤增大，宮頸粘液過度產生。 （2）胸部：乳房疼痛，增大和乳汁分泌。 （3）胃腸道：惡心。 （4）中樞神經系統(tǒng)：偏頭痛、頭痛和情緒變化。 雌二醇緩釋貼片： 貼片處的皮膚可有輕度發(fā)紅或瘙癢癥狀，偶見皮疹。亦可出現頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、乳房脹痛、陰道少量出血及下體浮腫等。 雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片： 1、在臨床研究期間報告了以下藥物不良反應（ADR）。至少兩名患者發(fā)生的ADR予以考慮。（常見>1/100，1/1000，1/10000， （1）感染和寄生蟲?。号家姲螂籽讟影Y狀，陰道念珠菌病。 （2）新生物良性，惡性：偶見平滑肌瘤增大。 （3）血液和淋巴系統(tǒng)疾?。菏趾币娙苎载殹?（4）免疫系統(tǒng)疾?。菏趾币娺^敏。 （5）中樞神經系統(tǒng)疾病：常見頭痛，偏頭痛；偶見頭暈；十分罕見舞蹈病。 （6）眼?。汉币姴荒苣褪芙佑|鏡（隱形眼鏡），角膜曲率變陡。 （7）心臟疾病：十分罕見心肌梗塞。 （8）脈管性疾病：偶見高血壓，外周血管病，靜脈曲張，靜脈血栓栓塞。 （9）胃腸道疾病：常見惡心，腹痛，胃腸脹氣；偶見消化不良；十分罕見嘔吐。 （10）肝膽疾?。号家娔懩壹膊?；罕見肝功能改變，有時伴乏力或不適，黃疸和腹痛。 （11）皮膚和皮下組織疾病：偶見過敏性皮膚反應，皮疹，風疹，瘙癢；十分罕見黃褐斑或黑斑，可能停藥后持續(xù)存在，多形性紅斑，結節(jié)性紅斑，紫癜，神經性水腫。 （12）肌肉骨骼和結締組織疾?。撼Ｒ娡炔客葱辕d攣；偶見背部疼痛。 （13）生殖系統(tǒng)、性器官和乳房疾?。撼Ｒ娙榉刻弁?脹痛，突破性出血和少量出血，盆腔疼痛；偶見宮頸分泌物性狀和量發(fā)生變化，痛經，月經過多，子宮出血；罕見乳房增大，經前期綜合征樣癥狀。 （14）先天性和家族性/遺傳性疾病：常見乏力；偶見周圍性水腫。 （15）需調查者：常見體重增加/減少。 2、乳腺癌：大量流行病學研究和一項隨機安慰劑對照試驗，即婦女健康倡議（Women'sHealthInitiative，WHI）發(fā)現：正在或最近使用HRT療法的患者，乳腺癌總體風險隨HRT治療年數的延長而增加。 3、子宮內膜癌：留有完整子宮的女性患子宮內膜增生過長和子宮內膜癌的風險隨使用不加孕激素的雌激素治療時間的延長而增加。根據流行病學研究的資料，50-65歲不使用HRT療法的女性，子宮內膜癌最佳風險估計值約為5例/1000人。不加孕激素的雌激素使用者患子宮內膜癌的風險取決于治療時間和雌激素劑量而比不使用HRT療法者大2-12倍不等。單一雌激素療法中添加孕激素后能大大降低所增加的風險。 4、靜脈血栓栓塞：即腿部或盆腔的深靜脈血栓和肺栓塞，在激素替代療法使用者中較不使用HRT療法者更常見。詳見【禁忌】和【注意事項】。 5、與雌激素/孕激素治療有關的其它不良反應： （1）良性、惡性和原因不明的新生物：激素依賴性良性和惡性新生物，如子宮內膜癌。激素依賴性腫瘤（如：腦膜瘤）體積增大（見【禁忌】）。 （2）免疫系統(tǒng)疾病：系統(tǒng)性紅斑狼瘡。 （3）代謝性疾病：高甘油三酯血癥。 （4）神經系統(tǒng)疾病：癡呆或癲癇可能（見【注意事項】）。 （5）血管?。红o脈血栓栓塞，動脈血栓栓塞，詳見【禁忌】和【注意事項】。 （6）胃腸道疾病：胰腺炎（患有糖尿病高甘油三酯血癥的女性患者）。 （7）調查：全身性增加甲狀腺激素水平。

雌二醇凝膠： 1、本品勿涂于乳房、外陰及粘膜部位。 2、長期應用可能增加子宮內膜癌發(fā)生的危險性。 3、乳房病患者或有乳腺癌家族史者慎用。 4、高血壓或有高血壓家族史患者應定期監(jiān)測血壓。如在用藥過程中出現血壓升高，則應中止應用本品。 5、流行病學調查發(fā)現，激素替代治療與靜脈血栓發(fā)作的危險性增加相關。 6、使用一個周期無效者停用。 7、孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠及哺乳期婦女禁止使用本品。 8、兒童用藥：本品不推薦在兒童中使用。 9、老年用藥：尚無本品在老年中應用的安全性和有效性研究資料。 10、藥物過量：很高劑量可引起乳房疼痛或宮頸粘液過度產生，但急性藥物過量未見報道，本品過量可引起惡心和停藥后出血。本品無特異的拮抗劑。 雌二醇緩釋貼片： 1、用藥前及用藥期間應定期體檢：包括血壓、乳房、腹部及盆腔器官以及宮頸細胞涂片等。 2、有乳腺癌家族史、或有乳腺結節(jié)、乳腺囊性纖維癥及乳房X線像異常者、嚴重高血壓及心腎功能不全者、腦血管或冠狀動脈患者、哮喘、皮膚過敏、癲癇、偏頭痛、糖尿病或抑郁癥患者慎用。 3、孕婦及哺乳期婦女：禁用。 雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片： 1、只有當絕經相關癥狀對生活質量有不利影響時才能開始HRT治療。對所有病例都應進行至少每年1次的風險和收益仔細評估，并且只有在收益超過風險時才能繼續(xù)使用HRT。 2、體檢/隨訪：在開始或重新使用HRT療法前，應全面調查個人或家族病史，同時結合HRT療法的禁忌癥和使用注意事項來指導體檢（包括盆腔和乳房）。在治療期間建議根據婦女個體情況進行相應次數和內容的定期體檢。應教育婦女將其乳房變化報告給醫(yī)生或護士。檢查項目，包括乳房X線檢查，應按照現行認可的篩查慣例并隨臨床上個體需要而調整。 3、需監(jiān)護的疾?。喝粽加邢铝腥魏我环N疾病，或以前出現過，和/或妊娠期間或在既往激素治療時病情加重者，該患者應被密切監(jiān)護。必須考慮到這些疾病可能在雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝治療期間復發(fā)或加重，尤其是： （1）子宮肌瘤或子宮內膜異位癥。 （2）血栓栓塞史或有相關危險因子（見下）。 （3）有雌激素依賴性腫瘤的危險因子，如乳癌1級遺傳。 （4）高血壓。 （5）肝臟疾?。ㄈ绺闻K腺瘤）。 （6）糖尿病伴或不伴血管病變。 （7）膽石癥。 （8）偏頭痛或（重度）頭痛。 （9）系統(tǒng)性紅斑狼瘡。 （10）子宮內膜增生過長史（見下）。 （11）癲癇。 （12）哮喘。 （13）耳硬化癥。 4、立即終止治療的原因：如治療中發(fā)現禁忌癥以及出現下列情況時應停止治療。 （1）黃疸或肝功能惡化。 （2）血壓顯著升高。 （3）新發(fā)偏頭痛型頭痛。 （4）妊娠。 5、子宮內膜增生過長： （1）長期單一使用雌激素使子宮內膜增生過長和子宮內膜癌的風險增高（見【不良反應】）。非子宮切除的女性，每個周期至少加用12天的孕激素能大大降低此風險。 （2）在中國注冊臨床試驗中，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝2/10組中見1例單純性子宮內膜增生過長（1/61例），對照組中（結合雌激素0.625mg+醋酸甲羥孕酮2mg）見1例單純性子宮內膜增生過長（1/60例）。 6、出血類型：治療初始的幾個月內可能出現突破性出血和點滴樣出血。若突破性出血或點滴樣出血在治療一段時間后才發(fā)生，或治療停止后仍持續(xù)存在，則應調查出血原因，可包括子宮內膜活檢以排除子宮內膜惡變。 7、乳腺癌： （1）一項隨機安慰劑對照試驗，即女性健康倡議（Women'sHealthInitiative，WHI），和多個流行病學研究，包括百萬婦女研究（MillionWomenStudy，MWS），都已報道了多年使用雌激素，雌激素-孕激素聯合或替勃龍作為HRT療法的女性被診斷為乳腺癌的風險增高（見【不良反應】）。 （2）所有的HRT療法，在開始使用的幾年里，患者乳腺癌的額外風險會變得明顯并隨治療時間延長而升高，但在停止治療后幾年內（最多5年）會回復至基線水平。 （3）MWS發(fā)現，結合型雌激素（CEE）或雌二醇（E2）在序貫聯合或持續(xù)聯合任何一種孕激素后均使患者的乳腺癌相對風險度變大，且不同給藥途徑間未見差異。 （4）WHI研究中，乳腺癌的發(fā)生與所使用的連續(xù)聯合使用結合型雌激素和醋酸甲羥孕酮（CEE+MPA）相關，與安慰劑組相比，這些乳腺癌體積稍有增大且更常有局部淋巴結轉移。HRT，特別是雌激素-孕激素聯合治療，會增加乳房X線檢查的影像密度而可能不利于乳腺癌 的放射性檢測。 8、靜脈血栓栓塞：HRT療法與發(fā)生靜脈血栓栓塞（VTE，即深靜脈血栓或肺栓塞）的相對危險度升高有關。一項隨機對照試驗和多個流行病學研究發(fā)現，HRT療法使用者的VTE風險比不使用者高2-3倍。預計不使用HRT療法者5年內的VTE病例數，在50-59歲女性中約為3例/1000人，60-69歲女性中約為8例/1000人，預計健康女性使用HRT療法5年里新增VTE病例數為：50-69歲女性中為2-6例（最佳估計值=4）/1000人，60-69歲女性中為5-15例（最佳估計值=9）/1000人。HRT療法第一年里較以后更易發(fā)生VTE。 （1）通常公認的VTE危險因子包括個人史或家族史，重度肥胖（體重指數，BodyMassIndex >30kg/m2）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）。靜脈曲張在VTE中是否起作用尚無一致看法。 （2）有VTE史或已知血栓形成傾向者發(fā)生VTE的風險升高。HRT療法可能增加此風險。如有個人或密集的血栓栓塞家族史或復發(fā)性自然流產應給予調查以排除血栓形成傾向體質。HRT療法在這些病人中應被視為禁忌，除非已經徹底評估了血栓形成傾向的危險因子或已開始抗凝治療。對那些早已開始抗凝治療的女性需仔細考慮使用HRT療法的受益-風險。 （3）長時間靜止不動、重傷或大手術可能會使VTE的風險暫時升高。對所有術后病人均應謹慎考慮VTE的預防措施以防手術后發(fā)生VTE。當選擇性手術后可能需長時間靜止不動時，尤其是腹部或下肢骨科手術，如有可能應考慮在術前4-6周暫時停止HRT治療。只有當女性 完全能自主活動后才應重新開始HRT治療。 （4）如使用HRT療法后出現靜脈血栓栓塞則應停藥。應告之患者，若意識到可能為血栓栓塞的癥狀（如單腿疼痛性水腫，胸部突發(fā)疼痛，呼吸困難），須立即聯系醫(yī)生。 9、冠心?。–HD）：隨機對照試驗未發(fā)現連續(xù)聯合使用結合型雌激素和MPA對心血管的益處。2項大規(guī)模臨床試驗WHI和HERS，即心臟和雌激素/孕激素替代研究）顯示在HRT療法使用第一年里，心血管病發(fā)病率可能增加且沒有總體益處。其它HRT產品在心血管病發(fā)病率或死亡率方面的隨機對照試驗資料有限，因此尚不肯定上述結果是否也同樣適用于其它HRT產品。 10、卒中：一項大規(guī)模隨機臨床試驗（WHI-試驗）發(fā)現，作為次要結果，健康女性連續(xù)聯合使用結合型雌激素和MPA治療期間，缺血性卒中的風險增加。預計非HRT使用者5年內，50-59歲女性的卒中病例數約為3例/1000人，60-69歲女性約為11例/1000人。預計使用結合型雌激素和MPA5年的女性，50-59歲使用者中新增病例數0-3例（最佳估計=1）/1000人，60-69歲使用者中新增病例數1-9例（最佳估計=4）/1000。尚不明確上述結果是否也適用于其它HRT產品。 11、卵巢癌：一些流行病學研究發(fā)現，子宮切除女性長期（至少5-10年）單一使用雌激類HRT產品后，患卵巢癌的風險增加。尚不明確是否長期使用聯合HRT療法時卵巢癌的風險不同于單一使用雌激素。 12、其它疾?。?（1）雌激素可能導致體液潴留，因此應仔細觀察心功能或腎功能不全患者。應密切觀察終末期腎功能不全患者，因為本品中活性成分的循環(huán)濃度應見升高。（2）在雌激素替代療法或激素替代療法中應密切隨訪既往有高甘油三酯血癥的女性，因罕有報道稱該種情況下雌激素治療使血漿甘油三酯水平大幅升高而導致胰腺炎。（3）雌激素增加甲狀腺素結合球蛋白（TBG）水平，通過蛋白結合碘（PBI）測定法發(fā)現循環(huán)甲狀腺素總量升高，T4水半（通過柱狀或放免測定）或T3水平（通過放免）升高。T3樹脂攝取率下降，反映TBG水平升高。游離T4和游離T3濃度不變。其它結合蛋白血清濃度可能升高，如腎上腺皮質醇結合球蛋白（CBG）、性激素結合球蛋白（SHBG）導致循環(huán)皮質類固醇水平和甾體類性激素水平分別升高。游離或生物活性激素濃度不變。其它血漿蛋白可能升高（血管緊張素原/腎素底物，alpha-Ⅰ抗胰島素，血漿銅蘭蛋白）。（4）目前對改善認知功能尚無定論。WHI試驗中有證據提示女性65歲以后開始使用連續(xù)聯合CEE和MPA者，患癡呆的風險很可能增加。尚不明確這結果是否也適用于年紀較輕的絕經后女性或其它HRT產品。（5）患有罕見的遺傳性半乳糖不耐癥、原發(fā)性腸乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障礙的患者不能服用本品。 （6）本雌激素-孕激素聯合療法不是避孕藥。建議圍絕經期病人使用非激素類避孕措施。 13、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）妊娠期不應使用本品。如在本品治療期間出現妊娠應立即停藥。 （2）臨床上大量妊娠暴露例數顯示地屈孕酮對胎兒無有害作用。 （3）迄今為止多數流行學研究結果顯示，因疏忽導致胎兒暴露于聯合雌激素+孕激素時未見致畸作用或胎兒毒性作用。 （4）哺乳期不應使用本品。 14、兒童用藥：不適用。 15、老年用藥：用于治療65歲以上女性的資料尚不充足。 16、藥物過量：雌二醇和地屈孕酮都為低毒性物質。理論上，如有藥物過量可能出現惡心，嘔吐，嗜睡和頭暈癥狀。不必給予特定的癥狀治療。前述信息也適用于兒童藥物過量。

痛風發(fā)作 在服用非 布司他的初期，經常出現痛風發(fā)作頻率增加。這是因為血尿酸濃度降低，導致組織中沉積的尿酸鹽動員。為預防治療初期的痛風發(fā)作，建議同時服用非留體類抗炎藥或秋水仙堿 在非布司他治療期間，如果痛風發(fā)作，無需中止非布司他治療，應根據惠者的具體情況，對痛風進行相應治療。 心血管事件 在隨機對照研究中，相比使用別源醇，使用非布司他治療的患者發(fā)生心血管血栓事件(包括心血管死亡。非敢死性心肌梗死，非致死性腦卒中)的概率較高，其中非布司他為0.74/100例患者年(95% cl: 0.36-137)，別嘯醇為0.60/100例患者年(95%CI 0.16-1.53)。尚未確定非布司他與心血管血栓事件的因果關系。用藥時注意監(jiān)測心肌梗死和腦卒中的癥狀及體征。 肝臟的影響 已有患者服用非布司他后出現致死性和非致死生肝臟衰竭的上市后報告，盡管這些報告內確定它們之間因果關系的信息尚不充分。在隨機對照研究中，觀察到氦基轉移酶可升高至正常范圍值上限(ULN的3倍以上(非布司他別噪醇治療組的發(fā)生事分別為天門冬氨酸氨基轉移酶(AST): 2%，2%; ALT: 3%，2%)。這些氨基轉移酶升高無劑量效應關系