己酮可可堿

吡非尼酮膠囊

本品主要成分為己酮可可堿。

本品主要成份為：吡非尼酮。

石藥集團(tuán)新諾威制藥股份有限公司

北京康蒂尼藥業(yè)有限公司

國藥準(zhǔn)字H13023214

國藥準(zhǔn)字H20133376

己酮可可堿腸溶片/己酮可可堿緩釋片：

用于輕、中度特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化。

己酮可可堿腸溶片：口服每次0.2-0.4g，一日2-3次。 己酮可可堿緩釋片：飯后口服，一次0.4g，一日1-2次。 己酮可可堿注射液： 本品溶于100ml生理鹽水或5%葡萄糖溶液中，靜脈滴注。用時(shí)患者應(yīng)處于平臥位。初次劑置為己酮可可堿100mg，于1-2小時(shí)內(nèi)輸入。根據(jù)患者耐受性可每次增加50mg，但每次用藥置不可超過200mg，每日1-2次。最大劑量不應(yīng)超過400mg/24小時(shí)。 注射用己酮可可堿： 靜脈滴注。用時(shí)患者應(yīng)處于平臥位。初次劑量為己酮可可堿100mg，于2-3小時(shí)內(nèi)輸入，量大滴速不可超過100mg/小時(shí)。根據(jù)患者耐受性可每次增加50mg，常用劑量為每次100-200mg，每日1-2次，每次最大用藥量不可超過300mg。 己酮可可堿氯化鈉注射液/己酮可可堿葡萄糖注射液： 1、靜脈滴注。用時(shí)患者應(yīng)處于平臥位。 2、初次劑量為己酮可可堿100mg，于2-3小時(shí)內(nèi)輸入，最大滴速不可超過100mg/小時(shí)。根據(jù)患者耐受性可每次增加50mg，但每次用藥量不可超過200mg，每日1-2次。最大劑量不應(yīng)超過400mg/24小時(shí)。

本品按劑量遞增原則逐漸增加用量，因空腹服用本品時(shí)，吡非尼酮在血液中濃度會(huì)明顯升高...

對(duì)己酮可可堿過敏者，腦出血患者及廣泛視網(wǎng)膜出血者。急性心肌梗塞病人，嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈及腦血管硬化伴高血壓患者，嚴(yán)重的心律失常者禁用本品。

根據(jù)國外資料，在參與安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)的265例受試者中，有233例（87.9％）確認(rèn)出現(xiàn)副作用。主要為光過敏癥137例（51.7％）、食欲不振61例（23.0％）、胃部不適37例（14％）、惡心53例（20.0％）。 此外，安全性評(píng)價(jià)的256例試驗(yàn)對(duì)象中有120例出現(xiàn)了血液生化的異常。主要異常為有53例γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GTP）升高（20.0％）。 1.嚴(yán)重不良反應(yīng) （1）肝功能損害、黃疸(0.1％-1％)：隨天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)等的升高而出現(xiàn)的肝功能損害，甚至可能會(huì)發(fā)生肝功能衰竭，所以要認(rèn)真進(jìn)行定期的檢查，確認(rèn)異常情況發(fā)生時(shí)，要停止用藥，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚怼?（2）嚴(yán)重的過敏反應(yīng)（超敏反應(yīng)），如：面部腫脹、喉頭水腫、呼吸困難、喘憋等。 （3）嚴(yán)重的光敏反應(yīng)罕見，日光或紫外燈照射可致嚴(yán)重皮膚光敏反應(yīng)，如水皰和/或明顯的剝脫。在服藥其間需盡量避開日光或紫外燈的照射。外出時(shí)需涂抹防曬乳、穿戴防曬的服飾，以避免四肢和頭面部直接暴露于日光下。 2.其他不良反應(yīng)（詳見說明書）

孕婦及哺乳期婦女用藥：1、不推薦孕婦及可能懷孕的婦女應(yīng)用本品，因尚未清楚本品對(duì)未出生嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。在大鼠試驗(yàn)中，確認(rèn)出現(xiàn)時(shí)懷孕周期延長或?qū)е鲁錾式档?，并有向嬰兒轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象。另外，在兔試驗(yàn)中，確認(rèn)導(dǎo)致出現(xiàn)流產(chǎn)或早產(chǎn)現(xiàn)象?？傊诤芏鄤?dòng)物實(shí)驗(yàn)中都發(fā)生致畸現(xiàn)象。 2、哺乳期婦女，應(yīng)避免母乳喂養(yǎng)。在大鼠實(shí)驗(yàn)中，可檢測到母乳中有藥物分泌。哺乳期使用，會(huì)抑制新生兒體重增加。 兒童用藥：本品對(duì)于低出生體重兒、新生兒、嬰兒、幼兒、兒童和18歲以下的青少年的使用的安全性尚未確立。 老年用藥：一般的老年人生理機(jī)能都有所下降，

己酮可可堿腸溶片/注射用己酮可可堿： 1、常見的不良反應(yīng)有：頭暈，頭痛，厭食，腹脹，嘔吐等，其發(fā)生率均在5%以上，最多達(dá)30%左右。 2、較少見的不良反應(yīng)有： （1）心血管系統(tǒng)：血壓降低，呼吸不規(guī)則，水腫。 （2）神經(jīng)系統(tǒng)：焦慮，抑郁，抽搐。 （3）消化系統(tǒng)：厭食，便秘，口干，口渴。 （4）皮膚血管性水腫，皮疹，指甲發(fā)亮。 （5）視力模糊，結(jié)膜炎，中央盲點(diǎn)擴(kuò)大，以及味覺減退，唾液增多，白細(xì)胞減少，肌肉酸痛，頸部腺體腫大和體重改變等。 3、偶見的不良反應(yīng)有心絞痛，心律不齊；黃疸，肝炎，肝功能異常，血液纖維蛋白原降低，再生不良性貧血和白血病等。 己酮可可堿緩釋片： 可有頭痛、頭暈、腹?jié)q、腹瀉、惡心、嘔吐、過敏等癥狀，嚴(yán)重者應(yīng)停藥，一些人可能出現(xiàn)震顫、失眠等現(xiàn)象。 己酮可可堿注射液： 胃腸不適，如上腹部壓迫感或飽脹感、惡心、嘔吐、胃痛、腹瀉、眩暈、頭痛，在個(gè)別情況下可能需要停藥。少數(shù)病人可能出現(xiàn)煩燥不安和睡眠障礙。面部潮紅、心動(dòng)過速、心絞痛及血壓下降的報(bào)道非常少見，多發(fā)生在大劑量應(yīng)用本品時(shí)。對(duì)于這種病例，通?？紤]減少每日用量或終止治療。罕見皮膚或全身過敏反應(yīng)，如瘙癢、皮疹及血管神經(jīng)性水腫，停藥后一般很快消失。偶然情況下，有發(fā)展為過敏性休克的報(bào)道。少數(shù)患者可見血小板減少。 己酮可可堿氯化鈉注射液/己酮可可堿葡萄糖注射液： 1、常見的不良反應(yīng)有：惡心、頭暈、頭痛、厭食、腹脹、嘔吐等，其發(fā)生率約在5%以上。 2、較少見的不良反應(yīng)有心血管系統(tǒng)：血壓降低，呼吸不規(guī)則，水腫，神經(jīng)系統(tǒng)的焦慮、抑郁、抽搐；消化系統(tǒng)的厭食、便秘、口干、口渴；皮膚的血管性水腫、皮疹、指甲發(fā)亮；以及視力模糊、結(jié)膜炎、中央盲點(diǎn)擴(kuò)大，味覺減退，唾液增多，白細(xì)胞減少，肌肉酸痛，體重改變等。 3、偶見的不良反應(yīng)有心絞痛，心律不齊；黃疸，肝炎，肝功能異常，血液纖維蛋白原降低，再生不良性貧血等。

藥理作用 特發(fā)性肺纖維化與腫瘤壞死因子TNF-α和白介素1(ⅠL-1β)炎癥細(xì)胞因子合成和釋放引起的慢性纖維化和炎癥有關(guān)。 ?吡非尼酮的作用機(jī)制尚不完全清楚。研究結(jié)果顯示，吡非尼酮能減少對(duì)多種刺激引起的炎癥細(xì)胞積聚，減弱成纖維細(xì)胞受到細(xì)胞生長因子如轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)和血小板衍生生長因子(PDGF)刺激后引起的細(xì)胞增殖、纖維化相關(guān)蛋白和細(xì)胞因子產(chǎn)生以及細(xì)胞外基質(zhì)的合成和積聚。動(dòng)物肺纖維化模型（博來霉素和移植導(dǎo)致的纖維化）試驗(yàn)結(jié)果顯示，吡非尼酮具有抗纖維化和抗炎作用。 毒理研究 遺傳毒性：吡非尼酮Ames試驗(yàn)、CHL細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、人鼠肝細(xì)胞UDS試驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。CHL細(xì)胞光致突變試驗(yàn)中，紫外光存在下，吡非尼酮結(jié)果陽性。 生殖毒性：雄性和雌性大鼠經(jīng)口給予吡非尼酮50、150、450、1000mg/kg，未見對(duì)生育力或胎仔發(fā)育的不良影響：大鼠1000mg/kg和家免300mg/kg中未見致畸作用。大鼠在劑量>450mg/kg時(shí)可見發(fā)情周期延長和周期不規(guī)律，>1000mg/kg時(shí)可見孕期延長和胎仔發(fā)育遲緩。吡非尼酮和／或其代謝物在喃乳期大鼠乳汁中排出，

己酮可可堿腸溶片/注射用己酮可可堿： 1、有出血傾向或新近有過出血史者不宜應(yīng)用此藥，以免誘發(fā)出血。 2、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中提示長期應(yīng)用己酮可可堿有增加纖維瘤發(fā)生機(jī)會(huì)，但沒有明顯致畸形。 3、嚴(yán)重冠心病，低血壓患者慎用。 4、孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦禁用。本品及其代謝產(chǎn)物可由乳汁分泌，哺乳期婦女禁用。 5、老年用藥：試驗(yàn)資料顯示，60-68歲患者的觀察中發(fā)現(xiàn)它的AUC比22-30歲的年齡人組明顯增加，清除時(shí)間延長。服藥時(shí)請遵醫(yī)囑。 6、藥物過量：過量反應(yīng)常在服藥后4-5小時(shí)出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為潮紅，血壓降低，抽搐，嗜睡，甚至昏迷。過量反應(yīng)時(shí)應(yīng)注意維持血壓和補(bǔ)充液體，所有過量患者均可完全恢復(fù)。 己酮可可堿緩釋片： 低血壓、血壓不穩(wěn)或腎功能嚴(yán)重失調(diào)者慎用。 己酮可可堿注射液： 1、低血壓和循環(huán)狀態(tài)不穩(wěn)定者應(yīng)慎用本品，因?yàn)楸酒房梢鹨贿^性低血壓，并伴有虛脫傾向。 2、根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。 3、本品若溶于生理鹽水中，需低鈉者慎用，若溶于5%葡萄糖溶液中，需低糖者慎用。 4、孕婦及晡乳期婦女用藥：本品可通過乳汁分泌，妊娠及哺乳期婦女不推薦使用。 5、兒童用藥：兒童不推薦使用， 6、老年用藥：老年患者在肝臟代謝減慢，通過腎臟、糞便排泄速率減慢，應(yīng)酌情減量。 7、藥物過量：目前尚沒有此方面的資料。 己酮可可堿氯化鈉注射液/己酮可可堿葡萄糖注射液： 1、低血壓、血壓不穩(wěn)或腎功能嚴(yán)重失調(diào)患者慎用。因本品為含鈉離子，故需低鈉者應(yīng)慎用。 2、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中提示長期應(yīng)用已酮可可堿有增加纖維瘤發(fā)生機(jī)會(huì)，但沒有明顯致畸性。妊娠婦女是否應(yīng)用此藥應(yīng)考慮利弊；已酮可可堿及其代謝產(chǎn)物可由乳汁分泌，哺乳期婦女應(yīng)暫停使用。 3、兒童用藥：兒童不推薦使用。 4、老年用藥：老年患者在肝臟代謝減慢，通過腎臟、糞便排泄速率減慢，應(yīng)酌情減量。 5、藥物過量：過量反應(yīng)常在服藥后45小時(shí)出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為潮紅、血壓降低、抽搐、嗜唾、甚至昏迷，過量反應(yīng)時(shí)應(yīng)注意維持血壓和補(bǔ)充液體，所有過量患者均可完全恢復(fù)。

1、在本品的臨床試驗(yàn)中僅發(fā)現(xiàn)木品可以改善輕中度特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者的肺功能指標(biāo)，尚未發(fā)現(xiàn)木品可以逆轉(zhuǎn)肺纖維化，故重度特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者應(yīng)用本品可能無法受益。 2、慎用（以下患者慎重使用） （1）肝功能受損的患者，應(yīng)用本品可能會(huì)進(jìn)一步換害肝功能或者使之惡化，輕度或中度肝功能不全患者慎用：重度肝病患者禁用；肝病患者在使用本品前及使用過程中均應(yīng)定期檢查肝功能。 （2）尚缺少腎功能受損的患者使用本品數(shù)據(jù)，患有嚴(yán)重的腎病或需透析治療者禁用。 （3）高齡者詳見[老年患者的使用]。 3、重要的基本注意事項(xiàng) （1）本品可導(dǎo)致嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，長期暴露在光線下，有導(dǎo)致皮膚癌的可能。使用時(shí)要事先對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)說明，包括： ①外山時(shí)應(yīng)穿長袖衣服、戴帽子、使用遮陽傘、使用防曬效果好的防曬霜，避免直接暴露接觸紫外線。 ②如出現(xiàn)皮疹、瘙癢等，立刻與醫(yī)生聯(lián)系。 ③盡量避免合并使用其他藥物，如四環(huán)素抗生素類藥物（多西環(huán)素）等。因其可增加光敏反應(yīng)的機(jī)率。 （2）應(yīng)用本品會(huì)發(fā)生嗜睡、頭暈等相關(guān)情況， 因此使用本藥的患者不要駕車或從事危險(xiǎn)的機(jī)器操作。若患者在服藥期間不得不參加某些依賴反應(yīng)力、動(dòng)作協(xié)調(diào)能力而完成的運(yùn)動(dòng)，則