拉米夫定

酒石酸伐尼克蘭片

本品主要成分為拉米夫定。

本品主要成份為酒石酸伐尼克蘭。

石家莊龍澤制藥股份有限公司

R-Pharm Germany GmbH

國(guó)藥準(zhǔn)字H20103221

注冊(cè)證號(hào)H20171222

本品用于伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶升高和病毒活動(dòng)復(fù)制的、肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝撞∪说闹委煛?/p>

適用于成人戒煙。

1、本品應(yīng)在對(duì)慢性乙型肝炎治療有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用，推薦劑量為每日一次，每次100mg，飯前或飯后服用均可。 2、療程： （1）對(duì)于HBeAg陽(yáng)性的病人，根據(jù)已有的研究資料，建議應(yīng)用本品治療至少一年，且在治療后發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換（即HBeAg轉(zhuǎn)陰、HBeAb陽(yáng)性），HBVDNA轉(zhuǎn)陰，ALT正常，經(jīng)過(guò)連續(xù)2次，至少間隔3個(gè)月檢測(cè)確認(rèn)療效鞏固，可以考慮終止治療。 （2）對(duì)于HBeAg陰性的病人，尚未確定合適的療程，在發(fā)生HBsAg血清轉(zhuǎn)換或治療無(wú)效（HBVDNA水平或ALT水平仍持續(xù)升高）者，可以考慮終止治療。 （3）對(duì)于考慮出現(xiàn)YMDD變異的病人，如果其HBVDNA和ALT水平仍低于治療前，可在密切觀察下繼續(xù)用藥，必要時(shí)加強(qiáng)支持治療。如果其HBVDNA和ALT持續(xù)在治療前水平以上，應(yīng)加強(qiáng)隨訪，在密切監(jiān)察下由醫(yī)師視具體情況采取適宜的療法。如果經(jīng)過(guò)2次，至少間隔3個(gè)月檢測(cè)確認(rèn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，HBVDNA轉(zhuǎn)陰，可考慮終止治療。對(duì)于在本品治療過(guò)程中合并肝功能失代償或肝硬化的病人，不宜輕易停藥，并應(yīng)加強(qiáng)對(duì)癥保肝治療。 （4）如果治療期間HBVDNA和ALT仍持續(xù)在治療前水平以上，治療前HBeAg陽(yáng)性的病人未出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，提示治療無(wú)效，可考慮終止治療。對(duì)顯示有肝臟組織學(xué)檢查等其它臨床指征的，在本品治療過(guò)程中出現(xiàn)病情進(jìn)展合并肝功能失代償或肝硬化的病人，不宜輕易停藥，并應(yīng)加強(qiáng)對(duì)癥保肝治療。 （5）如果終止拉米夫定治療，在停藥后至少4個(gè)月內(nèi)，醫(yī)生應(yīng)對(duì)病人進(jìn)行密切隨訪觀察（隨訪頻率根據(jù)病人情況而定），定期檢測(cè)ALT和膽紅素水平、HBVDNA和HBeAg情況，以防肝炎復(fù)發(fā)。4個(gè)月后，可根據(jù)臨床需要繼續(xù)隨訪病人。 3、腎功能損傷者：由于腎清除功能下降，中度至嚴(yán)重腎功能損害者服用本品后，血清拉米夫定濃度（藥時(shí)曲線下面積AUC）有所升高。考慮到劑量調(diào)整的準(zhǔn)確性，拉米夫定100mg片劑禁用于血清肌酐清除率＜50ml/min的慢性乙型肝炎病人。 4、肝功能損傷者：對(duì)有嚴(yán)重肝功能損傷者，包括晚期肝病等待接受肝移植患者的研究數(shù)據(jù)表明，除非患者合并腎功能損害，否則單純肝功能不全不會(huì)對(duì)拉米夫定的藥代動(dòng)力學(xué)有顯著影響。藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果提示，對(duì)有中度或重度肝臟損害的患者不必調(diào)整用藥劑量。

用于口服。首先按如下方法進(jìn)行1周的劑量遞增，之后推薦劑量為每日2次，每次1mg。...

對(duì)拉米夫定或制劑中其他任何成份過(guò)敏者禁用。

無(wú)論是否接受成煙治療,戒煙本身即伴隨多種癥狀例如曾有報(bào)道試圖戒煙的患者出現(xiàn)煩躁不安、抑郁情緒、失眠、易激惹、挫折感、憤怒、焦慮、注意力無(wú)法集中、坐立不安、心率下降、食欲增加或體重增加等。本品臨床研究的設(shè)計(jì)及結(jié)果分析中未對(duì)所出現(xiàn)的不良事件與藥物或尼古丁戒斷相關(guān)性進(jìn)行區(qū)分。本品的多項(xiàng)臨床研究涉及約4.000名患者，治療時(shí)間最長(zhǎng)為1年(平均給藥84天)。如出現(xiàn)不良反應(yīng);通常發(fā)生在治療的第一周，嚴(yán)重程度大多為輕至中度。不同年齡、種族或性別的不良反應(yīng)發(fā)生活無(wú)差異。完成初始劑量遞增后，患者服用推薦劑量每日2次，每次1mg報(bào)告最多的不良事件為惡心(28.6%)。惡心多數(shù)發(fā)生在治療的早期，嚴(yán)重程度為輕至中度，很少導(dǎo)致治療的中斷。 因不良事件中斷治療患者的比例，治療組為11.4%，安慰劑組為9.7%。在這些患者中治療組常見(jiàn)不良事件的治療中斷率為:惡心(2.7%， 安慰劑組0.6%)、 頭痛(0.6%， 安慰劑組1.0%)、失眠(安慰劑組1.2%)及夢(mèng)境異常(0.2%， 安慰劑組0.2%). 不良反應(yīng)表 下表中所列為治療組發(fā)生率高于安慰劑組的不良反應(yīng)，均按照系統(tǒng)器官種類(lèi)及發(fā)生頻率排列:很常見(jiàn)(1/10),

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦 風(fēng)險(xiǎn)總結(jié) 關(guān)于孕婦使用伐尼克蘭的可用人體數(shù)據(jù)不足，無(wú)法提供藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)信息。妊娠期間吸煙對(duì)母體、胎兒和新生兒都存在風(fēng)險(xiǎn)( 見(jiàn)臨床注意事項(xiàng))。在動(dòng)物研究中，在器官形成期以相當(dāng)于人保最大推薦劑量(MRHD)時(shí)暴露量50倍的暴露量給藥時(shí)，伐尼克蘭未導(dǎo)致嚴(yán)重畸形，但導(dǎo)致胎兒體重降低。此 外，器官形成期到哺乳期，按相當(dāng)于MRHD時(shí)人體暴露量的36倍的母體暴解量向妊娠大鼠給予伐尼克蘭對(duì)子代產(chǎn)生了發(fā)育毒性(見(jiàn)數(shù)據(jù)) . 與不吸煙的孕婦相比，妊娠期間吸煙的孕婦所產(chǎn)嬰兒患唇腭裂的預(yù)計(jì)背景風(fēng)險(xiǎn)增加

1、在警告和注意事項(xiàng)中也描述了在使用拉米夫定時(shí)報(bào)告的多種嚴(yán)重不良事件（乳酸酸中毒和伴有脂肪變性的嚴(yán)重肝臟腫大，乙型肝炎的治療后加重，胰腺炎，與藥物敏感性下降和治療反應(yīng)減弱相關(guān)的病毒突變的出現(xiàn)）。 2、在慢性乙型肝炎病人中進(jìn)行的臨床研究顯示，多數(shù)患者對(duì)拉米夫定有良好的耐受性。不良事件的發(fā)生率在拉米夫定組和安慰劑組病人中相似。詳見(jiàn)下表。最常見(jiàn)的不良事件為不適和乏力，呼吸道感染、頭痛、腹部不適和疼痛、惡心、嘔吐和腹瀉。在中國(guó)進(jìn)行的2200例IV期臨床研究中還觀察到以下不良反應(yīng)：口干1例，全身猩紅熱樣皮疹1例，磷酸肌酸活性酶和血小板降低1例，重癥肝炎住院1例。 3、在臨床活動(dòng)中的觀察：在拉米夫定獲準(zhǔn)在臨床使用期間發(fā)現(xiàn)了下列事件。由于這些事件來(lái)自一組樣本量不詳?shù)娜巳旱淖栽笀?bào)告，因此，不能對(duì)發(fā)生率做出估計(jì)。之所以收錄這些事件，是因?yàn)檫@些事件的嚴(yán)重性、報(bào)告頻率、可能與拉米夫定存在因果關(guān)系或所有這些因素的綜合結(jié)果。 4、消化系統(tǒng)：胃炎。 5、內(nèi)分泌和代謝：高血糖。 6、全身：無(wú)力。 7、血液和淋巴系統(tǒng)：貧血，純紅細(xì)胞再生障礙，淋巴結(jié)病，脾腫大。 8、肝臟和胰腺：乳酸酸中毒和脂肪變性，胰腺炎，治療結(jié)束后肝炎加重（參見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)）。 9、過(guò)敏：過(guò)敏反應(yīng)，風(fēng)疹。 10、肌肉骨骼：橫紋肌溶解。 11、神經(jīng)系統(tǒng)：感覺(jué)異常，外周神經(jīng)病變。 12、呼吸系統(tǒng)：呼吸音異常/哮鳴。 13、皮膚：脫發(fā)，瘙癢，皮疹。

伐尼克蘭選擇性的與α4β2尼古丁乙酰膽堿受體結(jié)合，與該受體具有高度親和力。伐尼克蘭與α4β2尼古丁乙酰膽堿受體亞型結(jié)合產(chǎn)生激動(dòng)作用，同時(shí)阻斷尼古丁與該受體結(jié)合，這是伐尼克蘭發(fā)揮戒煙作用的機(jī)制。 體外電生理學(xué)研究及體內(nèi)神經(jīng)化學(xué)研究顯示，伐尼克蘭與神經(jīng)α4β2尼古丁乙酰膽堿受體結(jié)合并激發(fā)受體介導(dǎo)的活動(dòng)，但該作用顯著弱于尼古丁。伐尼克蘭能阻斷尼古丁與α4β2尼古丁乙酰膽堿受體結(jié)合，從而激活中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)，而這正是吸煙強(qiáng)化-獎(jiǎng)賞作用的潛在神經(jīng)機(jī)制。伐尼克蘭對(duì)α4β2尼古丁乙酰膽堿受體具有高度選擇性，與該受體亞型的結(jié)合力強(qiáng)于與其它常見(jiàn)尼古丁受體(α3β4 ]500倍，α7]3500倍，α1βγδ ]20,000倍)、非尼古丁受體及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（]2000倍）的結(jié)合力。此外，伐尼克蘭與5-羥色胺（5-HT3）受體具有中等親和力（Ki=350nM)。 毒理研究 遺傳毒性：伐尼克蘭Ames試驗(yàn)、哺乳動(dòng)物CHO/HGPRT試驗(yàn)、體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性：在生育力和早期胚胎發(fā)育試驗(yàn)中，雄性大鼠與雌生大鼠經(jīng)口給予伐尼克蘭琥珀酸鹽劑量達(dá)15mg/kg/天(根據(jù)AU

1、拉米夫定不是一種可以根治乙型肝炎的藥物。病人必須在有乙肝治療經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)科醫(yī)生指導(dǎo)下用藥，不能自行停藥，并需在治療中進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。至少應(yīng)每3個(gè)月測(cè)一次ALT水平，每6個(gè)月測(cè)一次HBVDNA和HBeAg。 2、HBsAg陽(yáng)性但ALT水平正常的病人，即使HBeAg和/或HBVDNA陽(yáng)性，也不宜開(kāi)始拉米夫定治療，應(yīng)定期隨訪觀察，根據(jù)病情變化而再考慮。 3、到目前為止，尚無(wú)拉米夫定治療乙型肝炎合并丁型肝炎或丙型肝炎的長(zhǎng)期療效資料。拉米夫定治療HBeAg陰性的病人，或同時(shí)接受免疫抑制劑治療，包括腫瘤化療的病人的資料有限。 4、如果HBeAg陽(yáng)性的病人在血清轉(zhuǎn)換前停用本品，或者因治療效果不佳而停用藥者，一些病人有可能出現(xiàn)肝炎加重，主要表現(xiàn)為HBVDNA重新出現(xiàn)及血清ALT升高。 5、如果停止拉米夫定治療，應(yīng)對(duì)病人的臨床情況和血清肝功能指標(biāo)（ALT和膽紅素水平）進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)至少4個(gè)月，之后根據(jù)臨床需要進(jìn)行隨訪。對(duì)于在停止治療后出現(xiàn)肝炎復(fù)發(fā)的病人重新開(kāi)始拉米夫定治療的資料尚不充分。 6、對(duì)于有接受器官移植或晚期肝病如失代償性肝硬化的病人，病毒復(fù)制的風(fēng)險(xiǎn)更大，預(yù)后較差。該組病人中的安全性和療效尚未得到確立。目前尚無(wú)足夠的臨床研究資料用以批準(zhǔn)拉米夫定用于接受器官移植或晚期肝病如失代償性肝硬化病人的治療。據(jù)國(guó)外有關(guān)臨床研究資料，合理應(yīng)用拉米夫定可提高肝功能失代償患者的近期生存率，在這些病人中，不宜停用拉米夫定。但作為抗病毒藥物，拉米夫定不能逆轉(zhuǎn)肝臟結(jié)構(gòu)終末期的改變及其并發(fā)癥，因此對(duì)這些病人還應(yīng)考慮其它（包括肝移植的）更有效的治療。對(duì)于有人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）并發(fā)感染的患者，如果正在接受或打算接受拉米夫定或拉米夫定-齊多夫定合并治療，應(yīng)維持拉米夫定用于人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）感染的推薦劑量（通常每次150mg，每日2次給藥，同時(shí)與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒類(lèi)藥物合用）。對(duì)于并發(fā)人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）感染，但不需要抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者，如單用拉米夫定治療慢性乙肝，有出現(xiàn)人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）突變的可能。 7、目前尚無(wú)賀普丁用于孕婦的資料，故仍應(yīng)對(duì)新生兒進(jìn)行常規(guī)的乙型肝炎疫苗免疫接種。 8、對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響：目前還沒(méi)有關(guān)于拉米夫定對(duì)駕駛或操作機(jī)械能力影響的研究。另外，對(duì)藥物的藥理學(xué)研究結(jié)果也不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)拉米夫定對(duì)這些活動(dòng)有不良影響。 9、孕婦和哺乳期婦女用藥： （1）孕婦：妊娠3個(gè)月內(nèi)的患者不宜使用本品。妊娠3個(gè)月以上的患者使用本品需權(quán)衡利弊。 （2）哺乳期婦女：哺乳婦女服用本品時(shí)暫停哺乳。 10、兒童用藥：在中國(guó)尚無(wú)兒童使用拉米夫定的數(shù)據(jù)。 11、老年用藥：參見(jiàn)成人用法用量。 12、藥物過(guò)量：在有限的關(guān)于人類(lèi)急性服用過(guò)量藥物的資料中，沒(méi)有死亡發(fā)生，且患者均已康復(fù)。過(guò)量服用后未見(jiàn)特殊的體征和癥狀。雖然對(duì)此尚無(wú)相關(guān)的研究，如果發(fā)生了藥物過(guò)量，要對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)護(hù)，并按要求給予常規(guī)的支持性治療。因?yàn)槔追蚨赏肝銮宄?，所以?dāng)用藥過(guò)量且出現(xiàn)臨床癥狀或體征時(shí)，可采取連續(xù)的血液透析進(jìn)行治療。

警告 1.神經(jīng)精神癥狀和自殺 在本品上市后經(jīng)驗(yàn)中，出現(xiàn)了行為或思維改變、焦慮、精神病、情緒變動(dòng)、攻擊行為、抑郁、自殺意念和行為以及自殺企圖的報(bào)告。一項(xiàng)大型的隨機(jī)、雙目、活性和安慰劑對(duì)照研究，比較了在具有和不具有精神疾病史的患者中，使用伐尼克蘭、安非他酮、尼古丁替代療法貼片(NRT)或安慰劑進(jìn)行戒煙治療時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重精神神經(jīng)事件的風(fēng)險(xiǎn)。主要安全性終點(diǎn)為上市后經(jīng)險(xiǎn)中所報(bào)告的-系列復(fù)合精神神經(jīng)不良事件。與安慰劑組的主要復(fù)合終點(diǎn)相比較，在具有和不具有精神疾病史的忠者中使用伐尼克蘭并未增加嚴(yán)重精神神經(jīng)不良事件出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)(見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]針對(duì)具有和不具有精神疾病史的受試者的精神神經(jīng)安全性研究)。抑郁情緒可能是一個(gè)尼古丁戒斷癥狀。抑郁，包括罕見(jiàn)的自殺意念和自殺企圖。臨床醫(yī)生應(yīng)該意識(shí)到，在云試通過(guò)治療或不通過(guò)治療來(lái)戒煙的忠者中，均有出現(xiàn)嚴(yán)重的精神神經(jīng)癥狀急癥的可能性。如果惠者在接受伐尼克蘭治療時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重的精神神經(jīng)癥狀，則應(yīng)立即停用伐尼克蘭并聯(lián)系醫(yī)護(hù)人員，對(duì)治療進(jìn)行重新評(píng)估。 精神疾病史 無(wú)論是否接受藥物治療，戒煙本身即與潛在精神疾病(如抑郁癥)的惡化相關(guān)。 伐尼克蘭戒煙研究提供了與具有精沖疾病史患者相關(guān)的數(shù)