拉米夫定

米氮平片

本品主要成分為拉米夫定。

本品主要成份及其化學(xué)名稱為米氮平 其結(jié)構(gòu)式為： 分子式：C17H19N3 分子量：265.36

石家莊龍澤制藥股份有限公司

N.V.Organon

國(guó)藥準(zhǔn)字H20103221

注冊(cè)證號(hào)H20140031

本品用于伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶升高和病毒活動(dòng)復(fù)制的、肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝撞∪说闹委煛?/p>

用于抑郁癥的治療

1、本品應(yīng)在對(duì)慢性乙型肝炎治療有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用，推薦劑量為每日一次，每次100mg，飯前或飯后服用均可。 2、療程： （1）對(duì)于HBeAg陽(yáng)性的病人，根據(jù)已有的研究資料，建議應(yīng)用本品治療至少一年，且在治療后發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換（即HBeAg轉(zhuǎn)陰、HBeAb陽(yáng)性），HBVDNA轉(zhuǎn)陰，ALT正常，經(jīng)過(guò)連續(xù)2次，至少間隔3個(gè)月檢測(cè)確認(rèn)療效鞏固，可以考慮終止治療。 （2）對(duì)于HBeAg陰性的病人，尚未確定合適的療程，在發(fā)生HBsAg血清轉(zhuǎn)換或治療無(wú)效（HBVDNA水平或ALT水平仍持續(xù)升高）者，可以考慮終止治療。 （3）對(duì)于考慮出現(xiàn)YMDD變異的病人，如果其HBVDNA和ALT水平仍低于治療前，可在密切觀察下繼續(xù)用藥，必要時(shí)加強(qiáng)支持治療。如果其HBVDNA和ALT持續(xù)在治療前水平以上，應(yīng)加強(qiáng)隨訪，在密切監(jiān)察下由醫(yī)師視具體情況采取適宜的療法。如果經(jīng)過(guò)2次，至少間隔3個(gè)月檢測(cè)確認(rèn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，HBVDNA轉(zhuǎn)陰，可考慮終止治療。對(duì)于在本品治療過(guò)程中合并肝功能失代償或肝硬化的病人，不宜輕易停藥，并應(yīng)加強(qiáng)對(duì)癥保肝治療。 （4）如果治療期間HBVDNA和ALT仍持續(xù)在治療前水平以上，治療前HBeAg陽(yáng)性的病人未出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，提示治療無(wú)效，可考慮終止治療。對(duì)顯示有肝臟組織學(xué)檢查等其它臨床指征的，在本品治療過(guò)程中出現(xiàn)病情進(jìn)展合并肝功能失代償或肝硬化的病人，不宜輕易停藥，并應(yīng)加強(qiáng)對(duì)癥保肝治療。 （5）如果終止拉米夫定治療，在停藥后至少4個(gè)月內(nèi)，醫(yī)生應(yīng)對(duì)病人進(jìn)行密切隨訪觀察（隨訪頻率根據(jù)病人情況而定），定期檢測(cè)ALT和膽紅素水平、HBVDNA和HBeAg情況，以防肝炎復(fù)發(fā)。4個(gè)月后，可根據(jù)臨床需要繼續(xù)隨訪病人。 3、腎功能損傷者：由于腎清除功能下降，中度至嚴(yán)重腎功能損害者服用本品后，血清拉米夫定濃度（藥時(shí)曲線下面積AUC）有所升高?？紤]到劑量調(diào)整的準(zhǔn)確性，拉米夫定100mg片劑禁用于血清肌酐清除率＜50ml/min的慢性乙型肝炎病人。 4、肝功能損傷者：對(duì)有嚴(yán)重肝功能損傷者，包括晚期肝病等待接受肝移植患者的研究數(shù)據(jù)表明，除非患者合并腎功能損害，否則單純肝功能不全不會(huì)對(duì)拉米夫定的藥代動(dòng)力學(xué)有顯著影響。藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果提示，對(duì)有中度或重度肝臟損害的患者不必調(diào)整用藥劑量。

）。

對(duì)拉米夫定或制劑中其他任何成份過(guò)敏者禁用。

由于患抑郁癥的患者常會(huì)表現(xiàn)出一些由疾病本身引起的癥狀，因此哪些不良反應(yīng)是由使用了瑞美隆后所引起的尚無(wú)法予以區(qū)分。 報(bào)道的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，在瑞美隆隨機(jī)安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中發(fā)生率超過(guò)5%（見(jiàn)以下內(nèi)容），包括嗜睡，鎮(zhèn)靜，口干，體重增加，食欲增加，眩暈和疲乏。 在所有患者（包括除嚴(yán)重抑郁癥以外的病癥）中進(jìn)行的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，均對(duì)瑞美隆的不良反應(yīng)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。meta 分析包含了20 個(gè)臨床試驗(yàn)，計(jì)劃的治療持續(xù)期最長(zhǎng)達(dá)12 周，有1501 名患者（134 人年）接受最高60mg/天劑量米氮平的治療，并有850 名患者（79 人年）接受安慰劑治療。排除這些試驗(yàn)的擴(kuò)展期以保持與安慰劑治療的可比性。 表1 各類不良反應(yīng)的分類發(fā)生率，是臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的瑞美隆治療組比安慰劑組更頻繁、具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的不良反應(yīng)，并加入了自發(fā)的不良反應(yīng)報(bào)告。自發(fā)報(bào)告中不良反應(yīng)的頻率是根據(jù)這些事件在臨床試驗(yàn)中的報(bào)告率而定。在米氮平隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中未觀察到的，而自發(fā)報(bào)告的不良反應(yīng)頻率歸類為“未知”。（表見(jiàn)說(shuō)明書） 1 臨床試驗(yàn)中這些事件在瑞美隆治療期間比安慰劑發(fā)生頻率高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 2 臨床試驗(yàn)中這些事件在安慰劑治

孕婦及哺乳期婦女用藥：如果患者懷孕或在本品治療期間準(zhǔn)備懷孕，應(yīng)告知醫(yī)生。 妊娠婦女使用米氮平的數(shù)據(jù)有限，未顯示先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)升高。動(dòng)物試驗(yàn)未顯示任何與臨床相關(guān)的致畸作用，但是觀察到了發(fā)育毒性（見(jiàn) 兒童用藥：本品不能用于18歲以下兒童和青少年（見(jiàn) 老年用藥：老年患者慎用本品。 約有190名老年人（年齡≥65歲）參與本品的臨床試驗(yàn)。已知本品主要通過(guò)腎臟排泄（75%），在腎功能受損患者中本品清除率下降的風(fēng)險(xiǎn)升高。由于老年人更容易出現(xiàn)腎功能下降，劑量選擇時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。鎮(zhèn)靜藥可能造成老年人意識(shí)混亂和過(guò)度鎮(zhèn)靜。該組人群未

1、在警告和注意事項(xiàng)中也描述了在使用拉米夫定時(shí)報(bào)告的多種嚴(yán)重不良事件（乳酸酸中毒和伴有脂肪變性的嚴(yán)重肝臟腫大，乙型肝炎的治療后加重，胰腺炎，與藥物敏感性下降和治療反應(yīng)減弱相關(guān)的病毒突變的出現(xiàn)）。 2、在慢性乙型肝炎病人中進(jìn)行的臨床研究顯示，多數(shù)患者對(duì)拉米夫定有良好的耐受性。不良事件的發(fā)生率在拉米夫定組和安慰劑組病人中相似。詳見(jiàn)下表。最常見(jiàn)的不良事件為不適和乏力，呼吸道感染、頭痛、腹部不適和疼痛、惡心、嘔吐和腹瀉。在中國(guó)進(jìn)行的2200例IV期臨床研究中還觀察到以下不良反應(yīng)：口干1例，全身猩紅熱樣皮疹1例，磷酸肌酸活性酶和血小板降低1例，重癥肝炎住院1例。 3、在臨床活動(dòng)中的觀察：在拉米夫定獲準(zhǔn)在臨床使用期間發(fā)現(xiàn)了下列事件。由于這些事件來(lái)自一組樣本量不詳?shù)娜巳旱淖栽笀?bào)告，因此，不能對(duì)發(fā)生率做出估計(jì)。之所以收錄這些事件，是因?yàn)檫@些事件的嚴(yán)重性、報(bào)告頻率、可能與拉米夫定存在因果關(guān)系或所有這些因素的綜合結(jié)果。 4、消化系統(tǒng)：胃炎。 5、內(nèi)分泌和代謝：高血糖。 6、全身：無(wú)力。 7、血液和淋巴系統(tǒng)：貧血，純紅細(xì)胞再生障礙，淋巴結(jié)病，脾腫大。 8、肝臟和胰腺：乳酸酸中毒和脂肪變性，胰腺炎，治療結(jié)束后肝炎加重（參見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)）。 9、過(guò)敏：過(guò)敏反應(yīng)，風(fēng)疹。 10、肌肉骨骼：橫紋肌溶解。 11、神經(jīng)系統(tǒng)：感覺(jué)異常，外周神經(jīng)病變。 12、呼吸系統(tǒng)：呼吸音異常/哮鳴。 13、皮膚：脫發(fā)，瘙癢，皮疹。

： 米氮平具有四環(huán)結(jié)構(gòu)，屬于哌嗪-氮卓類化合物。米氮平治療嚴(yán)重抑郁癥的作用機(jī)制尚不清楚，臨床前試驗(yàn)顯示本品可增強(qiáng)中樞去甲腎上腺素和5-羥色胺活性，這可能與本品為中樞突觸前抑制性α2腎上腺素受體拮抗劑相關(guān)。 米氮平是5-HT2和5-HT3受體的強(qiáng)拮抗劑，但對(duì)5-HT1A和5-HT1B受體沒(méi)有明顯的親和力。同時(shí)，米氮平是H1受體的強(qiáng)效拮抗劑，這種屬性可解釋其明顯的鎮(zhèn)靜作用；米氮平對(duì)α1腎上腺素受體具有中等強(qiáng)度的拮抗作用，這種屬性可解釋其使用中報(bào)道的偶發(fā)性直立性低血壓；米氮平對(duì)M受體具有中等強(qiáng)度拮抗作用，這種屬性可解釋其相對(duì)低的抗膽堿副作用發(fā)生率。 毒理研究 遺傳毒性：Ames試驗(yàn)、體外中國(guó)倉(cāng)鼠V79細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、體外培養(yǎng)家兔淋巴細(xì)胞姊妹染色體交換試驗(yàn)、大鼠骨髓微核試驗(yàn)和HeLa細(xì)胞程序外DNA合成試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性：大鼠給予米氮平達(dá)100mg/kg劑量（以mg/m計(jì)，為人最大推薦劑量的20倍），未發(fā)現(xiàn)對(duì)交配、妊娠的影響，但劑量為人最大推薦劑量的3倍或以上劑量時(shí)，動(dòng)物的動(dòng)情期中斷，20倍劑量時(shí)，發(fā)生著床前丟失。 妊娠大鼠和家孕兔劑量分別達(dá)100mg/kg和40mg/kg（以mg

1、拉米夫定不是一種可以根治乙型肝炎的藥物。病人必須在有乙肝治療經(jīng)驗(yàn)的專科醫(yī)生指導(dǎo)下用藥，不能自行停藥，并需在治療中進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。至少應(yīng)每3個(gè)月測(cè)一次ALT水平，每6個(gè)月測(cè)一次HBVDNA和HBeAg。 2、HBsAg陽(yáng)性但ALT水平正常的病人，即使HBeAg和/或HBVDNA陽(yáng)性，也不宜開(kāi)始拉米夫定治療，應(yīng)定期隨訪觀察，根據(jù)病情變化而再考慮。 3、到目前為止，尚無(wú)拉米夫定治療乙型肝炎合并丁型肝炎或丙型肝炎的長(zhǎng)期療效資料。拉米夫定治療HBeAg陰性的病人，或同時(shí)接受免疫抑制劑治療，包括腫瘤化療的病人的資料有限。 4、如果HBeAg陽(yáng)性的病人在血清轉(zhuǎn)換前停用本品，或者因治療效果不佳而停用藥者，一些病人有可能出現(xiàn)肝炎加重，主要表現(xiàn)為HBVDNA重新出現(xiàn)及血清ALT升高。 5、如果停止拉米夫定治療，應(yīng)對(duì)病人的臨床情況和血清肝功能指標(biāo)（ALT和膽紅素水平）進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)至少4個(gè)月，之后根據(jù)臨床需要進(jìn)行隨訪。對(duì)于在停止治療后出現(xiàn)肝炎復(fù)發(fā)的病人重新開(kāi)始拉米夫定治療的資料尚不充分。 6、對(duì)于有接受器官移植或晚期肝病如失代償性肝硬化的病人，病毒復(fù)制的風(fēng)險(xiǎn)更大，預(yù)后較差。該組病人中的安全性和療效尚未得到確立。目前尚無(wú)足夠的臨床研究資料用以批準(zhǔn)拉米夫定用于接受器官移植或晚期肝病如失代償性肝硬化病人的治療。據(jù)國(guó)外有關(guān)臨床研究資料，合理應(yīng)用拉米夫定可提高肝功能失代償患者的近期生存率，在這些病人中，不宜停用拉米夫定。但作為抗病毒藥物，拉米夫定不能逆轉(zhuǎn)肝臟結(jié)構(gòu)終末期的改變及其并發(fā)癥，因此對(duì)這些病人還應(yīng)考慮其它（包括肝移植的）更有效的治療。對(duì)于有人類免疫缺陷病毒（HIV）并發(fā)感染的患者，如果正在接受或打算接受拉米夫定或拉米夫定-齊多夫定合并治療，應(yīng)維持拉米夫定用于人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的推薦劑量（通常每次150mg，每日2次給藥，同時(shí)與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒類藥物合用）。對(duì)于并發(fā)人類免疫缺陷病毒（HIV）感染，但不需要抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者，如單用拉米夫定治療慢性乙肝，有出現(xiàn)人類免疫缺陷病毒（HIV）突變的可能。 7、目前尚無(wú)賀普丁用于孕婦的資料，故仍應(yīng)對(duì)新生兒進(jìn)行常規(guī)的乙型肝炎疫苗免疫接種。 8、對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響：目前還沒(méi)有關(guān)于拉米夫定對(duì)駕駛或操作機(jī)械能力影響的研究。另外，對(duì)藥物的藥理學(xué)研究結(jié)果也不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)拉米夫定對(duì)這些活動(dòng)有不良影響。 9、孕婦和哺乳期婦女用藥： （1）孕婦：妊娠3個(gè)月內(nèi)的患者不宜使用本品。妊娠3個(gè)月以上的患者使用本品需權(quán)衡利弊。 （2）哺乳期婦女：哺乳婦女服用本品時(shí)暫停哺乳。 10、兒童用藥：在中國(guó)尚無(wú)兒童使用拉米夫定的數(shù)據(jù)。 11、老年用藥：參見(jiàn)成人用法用量。 12、藥物過(guò)量：在有限的關(guān)于人類急性服用過(guò)量藥物的資料中，沒(méi)有死亡發(fā)生，且患者均已康復(fù)。過(guò)量服用后未見(jiàn)特殊的體征和癥狀。雖然對(duì)此尚無(wú)相關(guān)的研究，如果發(fā)生了藥物過(guò)量，要對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)護(hù)，并按要求給予常規(guī)的支持性治療。因?yàn)槔追蚨赏肝銮宄援?dāng)用藥過(guò)量且出現(xiàn)臨床癥狀或體征時(shí)，可采取連續(xù)的血液透析進(jìn)行治療。

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