羅庫溴銨

阿德福韋酯分散片

本品主要成份為羅庫溴銨。

阿德福韋酯

河北柏奇藥業(yè)有限公司

湖南方盛制藥股份有限公司

國藥準字H20100069

國藥準字H20150051

本品為全身麻醉輔助用藥，用于常規(guī)誘導(dǎo)麻醉期間氣管插管，以及維持術(shù)中骨骼肌的神經(jīng)肌肉阻滯。

本品適用于治療有乙型肝炎病毒活動復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫(yī)囑。 羅庫溴銨注射液： 1、本品可在8-25℃保存8周，一旦從冰箱中取出后，不推薦重新放入冰箱。 2、給藥方法：本品需要通過靜脈給予，可靜脈注射或連續(xù)輸注。 3、劑量：劑量和其他肌松藥一樣，羅庫溴銨的給藥劑量應(yīng)個體化。在確定用藥劑量時應(yīng)適當考慮以下因素： （1）麻醉方法、手術(shù)時間、鎮(zhèn)靜方法和機械通氣的時間，同時應(yīng)用的其他藥物的相互作用以及病人情況等。建議采用適當?shù)募∷杀O(jiān)測技術(shù)，以評定肌松深度和恢復(fù)狀況。 （2）吸入麻醉藥確可增強羅庫溴銨的肌松作用，然而臨床上這種藥物的協(xié)同作用只有當吸入麻醉藥在組織中濃度達到產(chǎn)生該作用所需濃度時才具有臨床意義。因此，在吸入麻醉下長時間手術(shù)（超過1小時）時，羅庫溴銨應(yīng)減小維持劑量，延長給藥間隔時間或減慢輸注速率。（參考【藥物相互作用】） （3）在成年病人中下列劑量推薦可作為通用的指南，用于氣管插管和各種長短不同的手術(shù)肌松臨床應(yīng)用。 4、外科手術(shù)： （1）氣管插管：常規(guī)麻醉中羅庫溴銨的標準插管劑量為0.6mg/kg，60秒內(nèi)在幾乎所有病人中可提供滿意的插管條件。 （2）維持劑量：羅庫溴銨推薦的維持劑量為0.15mg/kg，在長時間吸入麻醉病人可適當減少至0.075-0.1mg/kg。最好在肌肉顫搐恢復(fù)至對照值的25%或?qū)?個成串刺激具有2-3個反應(yīng)時給予維持劑量。 （3）連續(xù)輸注：若連續(xù)輸注羅庫溴銨，建議先靜注負荷劑量0.6mg/kg，當肌松開始恢復(fù)時再行連續(xù)輸注。適當調(diào)整輸注速率，使肌肉顫搐高度維持在對照的10%左右或維持于對4個成串刺激保持1-2個反應(yīng)。在成人靜脈麻醉下，維持該水平肌松時的滴注速率范圍為5-10μg/kg/min，吸入麻醉下5-6μg/kg/min。由于輸注需要量因人及麻醉方法而異，輸注給藥時建議采用連續(xù)監(jiān)測肌松。 （4）老年病人、肝臟和/或膽道疾病，和/或腎衰病人的劑量：老年病人、肝臟和/或膽道疾病，和/或腎衰病人在常規(guī)麻醉期間氣管插管的標準劑量為0.6mg/kg。無論采取何種麻醉方法，推薦用于這些病人的維持劑量均為0.075-0.1mg/kg，滴注速率為5-6μg/kg/min。（請參看連續(xù)輸注）。 （5）超重和肥胖病人的劑量：當體重超重和肥胖病人（指病人體重超過標準體重30%或更重者）應(yīng)用羅庫溴銨時，其劑量應(yīng)考慮肌肉組織的成份并適當減少劑量。 （6）兒童劑量：羅庫溴銨靜脈給藥，可靜脈注射或連續(xù)輸注。氟烷麻醉下兒童（1-14歲）和嬰兒（1-12月）對羅庫溴銨的敏感性與成人相似。嬰兒和兒童的起效較成人快，臨床作用時間兒童較成人短。尚無充分的資料足以推薦將該藥用于新生兒（0-1月）。

患者必須在有慢性乙型肝炎治療經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下用本品治療。成人(18-65歲) 對...

對羅庫溴銨或溴離子或本品中任何輔料成份有過敏反應(yīng)者。

一項480例中國HBeAg陽性的代償性慢性乙型肝炎患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照、為期52周的研究，經(jīng)研究者評估認為與藥物有關(guān)的不良事件 ：疲乏、胃腸道反應(yīng)（腹部不適、上腹痛、腹瀉、惡心、胃部不適）、鼻咽炎、頭暈、皮疹、脫發(fā)、肝區(qū)痛、自發(fā)流產(chǎn)、失眠、實驗室檢查異常（ALT、CPK和ALP升高、中性粒細胞和白細胞減少），任何單個不良事件的總體發(fā)生率均≤ (smaller than or equal to) 2%。最常見的為疲乏。唯一的嚴重不良反應(yīng)為1例自發(fā)流產(chǎn)。 在兩項針對HBeAg陽性和陰性的慢性乙型肝炎患者的國際研究中，阿德福韋酯10mg和安慰劑組48周的療程中，不良反應(yīng)的發(fā)生率相似。本品治療組的患者中發(fā)生率≥ (greater than or equal to) 3%的所有與治療相關(guān)的臨床不良事件包括 ：乏力、頭痛、腹痛、惡心、胃腸脹氣、腹瀉和消化不良。阿德福韋酯10 mg組觀察到的實驗室結(jié)果異常的發(fā)生率與安慰劑組相似。但安慰劑組發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高的比率較高。 在研究437和438研究中，患者分別接受阿德福韋酯10 mg和安慰劑，療程48周。在延長期的治療中，492例患者接受了

1、最常發(fā)生的不良反應(yīng)（ADRs）包括注射部位疼痛/反應(yīng)、生命體征的改變和神經(jīng)肌肉阻滯作用的延長。上市后監(jiān)測期間最常報告的嚴重不良反應(yīng)是速發(fā)過敏和類速發(fā)過敏反應(yīng)以及相關(guān)的癥狀。 2、不常見、罕見不良反應(yīng)（1/10000）： （1）心臟異常：心動過速。 （2）血管異常：低血壓。 （3）全身異常和給藥部位不適：藥物無效、藥物療效/治療作用降低、藥物療效/治療作用升高、注射部位疼痛、注射部位反應(yīng)。 （4）損傷、中毒和手術(shù)并發(fā)癥：神經(jīng)肌肉阻滯時間延長、麻醉復(fù)蘇延遲。 3、非常罕見不良反應(yīng)（<1/10000）： （1）免疫系統(tǒng)異常：超敏反應(yīng)、速發(fā)過敏反應(yīng)、類速發(fā)過敏反應(yīng)、速發(fā)過敏性休克、類速發(fā)過敏性休克。 （2）神經(jīng)系統(tǒng)異常：松弛性癱瘓。 （3）血管異常：循環(huán)衰竭和休克、潮紅。 （4）呼吸、胸廓和縱膈異常：支氣管痙攣。 （5）皮膚和皮下組織異常：血管神經(jīng)性水腫、蕁麻疹、皮疹、紅斑疹。 （6）肌肉骨骼和結(jié)締組織異常：肌無力、類固醇肌病。 （7）全身異常和給藥部位不適：面部水腫、惡性高熱。 （8）損傷、中毒和手術(shù)并發(fā)癥：麻醉中的氣道并發(fā)癥。 4、速發(fā)過敏反應(yīng)（速發(fā)/類速發(fā)過敏反應(yīng)）： （1）盡管非常罕見，但已有使用包括本品在內(nèi)的神經(jīng)肌肉阻滯藥物后發(fā)生嚴重速發(fā)過敏反應(yīng)的病例報道。速發(fā)過敏類速發(fā)過敏反應(yīng)包括：如支氣管痙攣、心血管變化（如低血壓和心動過速、循環(huán)衰竭-休克）、和皮膚改變（如血管性水腫、蕁麻疹）。這些反應(yīng)在某些病例中甚至是致死性的。鑒于這些反應(yīng)可能的嚴重性，臨床醫(yī)生應(yīng)當始終采取必要的預(yù)防措施。 （2）眾所周知，神經(jīng)肌肉阻滯藥物能誘發(fā)局部和全身的組胺釋放。因此當使用該類藥物時，應(yīng)時時注意到可能在注射部位發(fā)生瘙癢和紅斑和/或發(fā)生全身類組胺（類速發(fā)過敏）反應(yīng)（參見上面速發(fā)過敏反應(yīng)）。臨床研究發(fā)現(xiàn)快速靜注本品0.3-0.9mg/kg后，平均血漿組胺水平可見輕微增高。 5、神經(jīng)肌肉阻滯作用延長：非去極化神經(jīng)肌肉阻滯類藥物最常見的不良反應(yīng)是藥物的藥理作用延長，超過了臨床所需的作用時間。這種情況會有不同的臨床表現(xiàn)，從骨骼肌無力到因長時間骨骼肌的深度麻痹而導(dǎo)致的呼吸功能不全或呼吸暫停。 6、肌?。阂延性贗CU中聯(lián)合使用各種神經(jīng)肌肉阻滯藥物與皮質(zhì)類固醇后發(fā)生肌病的報告。 7、局部注射部位反應(yīng)：已有報告在快速順序誘導(dǎo)麻醉期間出現(xiàn)注射部位疼痛，尤其是在患者還沒有完全失去知覺，特別是使用異丙酚進行誘導(dǎo)時。臨床研究中，用異丙酚進行快速順序誘導(dǎo)麻醉時，16%的患者觀察到注射部位疼痛，用芬太尼與硫噴妥鈉進行快速順序誘導(dǎo)麻醉時，不足0.5%患者觀察到注射部位疼痛。

藥效學(xué)特征作用機制： nbsp; 阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物，在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來抑制HBV DNA多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）；一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止。阿德福韋二磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）是0.1μM，但對人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM?？共《净钚裕?通過轉(zhuǎn)染HBV的人類干細胞瘤細胞系確定阿德福韋體外抑制50%病毒DNA復(fù)制的濃度（IC50）為0.2～2.5uM。阿德福韋與拉米夫定合用在體外表現(xiàn)出附加的抗-HBV活性。耐藥性： 對接受阿德福韋酯治療仍然可檢測到血清HBV DNA的患者進行了長期耐藥性分析（96～144周），確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關(guān)。體外研究發(fā)現(xiàn)rtN236T變異導(dǎo)致HBV對阿德福韋的敏感性降低4～14倍，產(chǎn)生這種變異的6/6名患者的血清HBV DNA發(fā)生反跳。rtA181V變異導(dǎo)致HBV對阿德福韋的敏感性降低2.5～3倍，產(chǎn)生這種變異的

1、需要適當?shù)穆樽恚罕酒芬阎獙σ庾R、痛閾值或大腦功能活動無影響。因此，給予本品的同時必須適當給予麻醉或鎮(zhèn)靜藥物。 2、合理給藥和監(jiān)測：謹慎調(diào)整本品劑量，建議給予神經(jīng)肌肉阻滯藥物的臨床醫(yī)生使用外周神經(jīng)刺激儀等，且如果給予追加劑量，進行監(jiān)測以減少藥物過量引起的并發(fā)癥。 3、呼吸肌麻痹：由于羅庫溴銨可引起呼吸肌麻痹，使用此藥的病人必須采用人工呼吸支持，直至病人的自主呼吸充分恢復(fù)。同使用所有肌松藥的作用一樣，預(yù)計插管的可能困難十分重要，特別是將此肌松藥用于快速誘導(dǎo)麻醉時。 4、殘余箭毒化：與其他神經(jīng)肌肉阻滯藥物一樣，已報告本品存在殘余箭毒化作用。為了防止殘余箭毒化作用造成并發(fā)癥，建議確?；颊叩纳窠?jīng)肌肉阻滯功能充分恢復(fù)后再行拔管。老年患者（65歲或以上）發(fā)生殘余神經(jīng)肌肉阻滯的風(fēng)險可能增加。此外還應(yīng)考慮到可能導(dǎo)致術(shù)后拔管后發(fā)生殘余箭毒化的其他因素（例如，藥物相互作用或患者病情）。如果沒有按照標準臨床操作實施麻醉，應(yīng)考慮使用舒更葡糖鈉注射液或者其他神經(jīng)肌肉阻滯拮抗劑，尤其是在更容易發(fā)生殘余箭毒化作用的病例中。 5、速發(fā)過敏反應(yīng)：使用肌松藥可能出現(xiàn)過敏反應(yīng)，應(yīng)該做好防治此類反應(yīng)的準備。由于有肌松藥的交叉過敏反應(yīng)的報道，應(yīng)做好發(fā)生該反應(yīng)的治療準備，特別是既往對肌松藥有過敏反應(yīng)的病例要給予特別注意。羅庫溴銨劑量超過每公斤體重0.9mg時，可增加心率。該作用可能抵消其他麻醉藥或迷走刺激所致的心動過緩。 6、在重癥監(jiān)護病房中的長期使用： （1）尚未研究本品在重癥監(jiān)護病房（ICU）中的長期使用情況。如同其他非去極化神經(jīng)肌肉阻滯藥物，在重癥監(jiān)護病房長期給藥期間，本品可能形成明顯的耐藥性。雖然不清楚這種耐藥的形成機制，但受體上調(diào)可能是一種促進因素。強烈建議，在給藥和恢復(fù)期間，利用神經(jīng)刺激儀，連續(xù)監(jiān)測神經(jīng)肌肉傳遞。如果對神經(jīng)刺激無明確反應(yīng)（四個成串刺激一次顫搐），不應(yīng)給予追加劑量的本品或任何其他神經(jīng)肌肉阻滯藥物。在重癥監(jiān)護病房，嘗試斷開長期接受神經(jīng)肌肉阻滯藥物患者的通氣設(shè)備初期，可能發(fā)現(xiàn)長時間的肌肉麻痹和骨骼肌無力。 （2）據(jù)報道，在ICU中單獨或與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長期使用其他非去極化神經(jīng)肌肉阻滯藥物時，患者出現(xiàn)肌病。因此，對于接受神經(jīng)肌肉阻滯藥物和糖皮質(zhì)激素的患者，應(yīng)盡可能限制神經(jīng)肌肉阻滯藥物的使用時間，且僅根據(jù)處方醫(yī)師的意見，在藥物的特定利益大于風(fēng)險時使用。 7、對駕駛和操作機械能力的影響：由于本品是作為全麻的輔助用藥，因此對于能走動的患者來說，全麻后應(yīng)采取常規(guī)的預(yù)防性措施。 8、下列情況可能影響羅庫溴銨的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)： （1）肝臟和/或膽道疾病以及腎功能衰竭：由于羅庫溴銨自尿和膽汁排泄，因此對臨床明顯肝臟和/或膽道疾病和/或腎衰的病人應(yīng)用羅庫溴銨應(yīng)慎重。該類病人采用羅庫溴銨0.6mg/kg的劑量時，藥物作用時效可延長。 （2）循環(huán)時間延長：有循環(huán)時間延長的情況，如心血管疾病、老年人及浮腫，可致分布容積增大，使起效時間減慢。 （3）神經(jīng)肌肉疾?。号c其他肌松藥一樣，在患有神經(jīng)肌肉疾病或脊髓灰質(zhì)炎后的病人，由于其對肌松藥的反應(yīng)明顯改變，而且其改變程度和方向變化很大，應(yīng)用羅庫溴銨時應(yīng)特別慎重?；加兄匕Y肌無力或肌無力綜合征（Eaton-Lambert）病人中，應(yīng)用小劑量羅庫溴銨便可能產(chǎn)生很強的作用，應(yīng)用時應(yīng)根據(jù)反應(yīng)調(diào)整劑量。 （4）低溫：低溫條件下手術(shù)時，羅庫溴銨的肌松作用增強，時效延長。 （5）肥胖：與其他肌松藥一樣，當按實際體重計算用藥劑量時，羅庫溴銨在肥胖病人的作用時效延長，自主呼吸恢復(fù)延遲。 （6）燒傷：燒傷患者可出現(xiàn)對非去極化肌松劑作用的耐藥現(xiàn)象。建議依據(jù)病人的反應(yīng)進行劑量調(diào)整。 9、增強羅庫溴銨作用的情況包括：低血鉀（如嚴重嘔吐、腹瀉及糖尿病治療后），高鎂血癥、低鈣血癥（大量輸血后）、低蛋白血癥、脫水、酸中毒、高碳酸血癥及惡病質(zhì)等。因此，應(yīng)盡可能糾正嚴重電解質(zhì)紊亂、血pH值改變或脫水等。 10、耐藥：非去極化藥物的耐藥與骨骼肌乙酰膽堿受體上調(diào)一致，與廢用性萎縮、去神經(jīng)支配和直接肌肉損傷有關(guān)。有時在鬧性麻痹患者中對非去極化藥物的耐藥也可能與受體上調(diào)有關(guān)。當對這些患者給予本品時，神經(jīng)肌肉阻阻滯的持續(xù)時間可能會縮短，由于對非去極化神經(jīng)肌肉阻滯產(chǎn)生了耐藥，給藥次數(shù)可能會更高。

使用的劑量不允許超過推薦的劑量。最佳療程尚未確定。肝功能 ： 停止治療后的肝炎惡化。在停止乙型肝炎治療（包括用阿德福韋酯治療）的患者中，已有報告發(fā)生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韋酯治療的患者，必須嚴密監(jiān)測肝功能數(shù)月，包括臨床表現(xiàn)和實驗室指標。需要時應(yīng)恢復(fù)乙型肝炎的治療。國外臨床試驗中，約25％的患者在停止阿德福韋酯治療后發(fā)生肝炎加重(ALT≥ (greater than or equal to) 10倍的正常值上限)。這些事件大多發(fā)生于停止治療后的12周內(nèi)。這些出現(xiàn)肝炎加重的患者，其HBeAg通常未發(fā)生血清轉(zhuǎn)換，表現(xiàn)為ALT升高并重新出現(xiàn)病毒復(fù)制。在對肝功能代償?shù)腍BeAg陽性和HBeAg陰性患者進行的研究中，肝炎加重通常不伴有肝功能失代償?shù)陌l(fā)生。但是，肝病晚期或肝硬化的患者可能發(fā)生肝功能失代償?shù)奈ｋU增加。盡管大多數(shù)事件看來是自限性的，或在重新開始治療后緩解，但已有肝炎惡化嚴重病例的報告，包括個別死亡病例。因此，患者在停止治療后必須接受密切監(jiān)測。