利巴韋林

艾度硫酸酯酶β注射液

本品主要成分為利巴韋林。

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 輔料:磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉，氯化鈉，聚山梨酯20，注射用水適量。

江蘇誠意藥業(yè)有限公司

北?？党?北京)醫(yī)藥科技有限公司

國藥準(zhǔn)字H19993024

國藥準(zhǔn)字SJ20200022

利巴韋林膠囊/利巴韋林片/利巴韋林泡騰顆粒/利巴韋林注射液/利巴韋林顆粒/利巴韋林分散片：

用于確診的黏多糖貯積癥Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特綜合征）患者的酶替代治療。本品尚未在38個月齡以下兒童中開展臨床試驗。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫(yī)囑。 巴韋林氯化鈉注射液： 靜脈滴注。成人，一次0.5g，一日2次，連用5天，或遵醫(yī)囑。 利巴韋林注射液： 用氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋成每1ml含1mg的溶液后靜脈緩慢滴注。成人一次0.5g，一日2次，小兒按體重一日10-15mg/kg，分2次給藥。每次滴注20分鐘以上，療程3-7日。 利巴韋林片： 口服。 1、病毒性呼吸道感染：成人一次0.15g，一日3次，療程7天。 2、皮膚皰疹病毒感染：成人一次0.3g，一日3次，療程7天。 3、小兒每日按體重10mg/kg，分4次服用，療程7天。6歲以下小兒口服劑量未定。 利巴韋林膠囊： 口服。 1、病毒性呼吸道感染：成人一次0.15g，一日3次，療程7天。 2、皮膚皰疹病毒感染：成人一次0.3g，一日3次，療程7天。 3、小兒每日按體重10mg/kg，分4次服用，療程7天。6歲以下小兒口服劑量未定。 利巴韋林分散片： 本品可直接口服，或加入適量溫開水中攪拌均勻后口服。 1、用于病毒性呼吸道感染：成人一次0.15g，一日3次，連用7天。 2、用于皮膚皰疹病毒性感染：成人一次0.3g，一日3-4次，連用7天。 利巴韋林含片： 每隔1-2小時含1片或一次1片，一日4次。 利巴韋林顆粒： 本品用溫開水完全溶解后口服。 1、用于病毒性呼吸道感染：成人一次0.15g，一日3次，連用7天。 2、用于皮膚皰疹病毒感染：成人一次0.3g，一日3-4次，連用7天。 利巴韋林泡騰顆粒： 本品用開水溶解后口服。 1、病毒性上呼吸道感染：成人一次0.15g，一日3次，連用7天。 2、皮膚皰疹病毒感染：成人一次0.3g，一日3-4次，連用7天。 3、小兒按每日每公斤體重10mg（10mg/kg/日）計算，分4次服用，療程7-14天，或遵醫(yī)囑。 利巴韋林滴眼液： 滴入眼瞼內(nèi)，一次1-2滴，每1小時1次，好轉(zhuǎn)后每2小時1次。 利巴韋林氣霧劑： 1、噴霧吸入： （1）口腔用：用于病毒性咽峽炎、病毒性咽結(jié)膜熱或口咽部病毒感染。使用時先將氣霧劑瓶搖勻，置倒置垂直的位置，將噴頭轉(zhuǎn)動至合適口腔的角度，對準(zhǔn)口腔咽喉部，撳壓氣霧罐，噴霧至口腔咽喉部。 （2）鼻腔用：用于病毒性鼻炎，可噴霧入鼻腔，使用時可以擤鼻子或直接去除分泌物清潔鼻道，將氣霧劑搖勻，置倒置垂直的位置，將噴頭轉(zhuǎn)動至合適鼻腔的角度，撳壓氣霧罐，噴霧到鼻腔內(nèi)。 （3）口、鼻腔聯(lián)合應(yīng)用：用于病毒性上呼吸道感染，可噴霧口腔配合鼻腔同時使用，有效地控制上呼吸道病毒感染。 2、用量：首次使用1小時內(nèi)撳噴4次，一次2-3撳，以后每隔一小時噴一次，一次2-3撳，2日以后一日4次，一次2-3撳，成人每日平均劑量20-30mg，兒童每日平均劑量15-20mg。 利巴韋林噴劑： 噴霧吸入，噴入鼻腔與咽喉。每4-5小時一次，鼻腔一噴，咽喉1-2噴，或遵醫(yī)囑。 利巴韋林噴霧劑： 噴霧吸入，噴入鼻腔與咽喉。每4-5小時一次，鼻腔一噴，咽喉1-2噴?；蜃襻t(yī)囑。

1.推薦劑量 Hunterase的推薦劑量方案為0.5mg/kg體重，每周一次靜脈輸注。Hunterase是一種靜脈注射濃縮液，使用前須采用100 mL 0.9％氯化鈉注射液稀釋。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取體積為3.0 mL,僅供一次性使用。 建議使用配備0.2微米(um)過濾器的輸液器。 應(yīng)在1-3小時內(nèi)完成總體積輸注。如果發(fā)生輸液反應(yīng)，患者可能需要延長輸注時間，但是，輸注時間不應(yīng)超過8小時。在輸注開始前15分鐘內(nèi)，初始輸注速率應(yīng)為8 mL/hr。如果輸注的耐受性良好，可每15分鐘增加8 mL/hr，以在規(guī)定時間內(nèi)給予全部藥液量。但是，輸注速率不得超過100 mL/hr。如果發(fā)生輸液反應(yīng)，根據(jù)臨床判斷，可以減慢輸注速率和/或暫停輸注，或停止輸注。Hunterase不應(yīng)在輸液管內(nèi)與其他產(chǎn)品同時進(jìn)行輸注。 2.制備和給藥說明 使用無菌技術(shù)，Hunterase應(yīng)由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行制備和給藥。 根據(jù)患者的體重和0.5mg/kg推薦劑量確定應(yīng)給予的Hunterase總體積和所需藥瓶數(shù)量。 患者體重(kg) x0.5 mg

1、對本品過敏者、孕婦禁用。 2、有心臟病史或心臟病患者。 3、肌酐清除率低于50ml/min的患者不推薦使用本藥。 4、自身免疫性肝病患者。 5、活動性結(jié)核患者不宜使用。 6、地中海貧血和鐮狀細(xì)胞貧血患者不推薦使用本藥。 7、胰腺炎患者。

以下內(nèi)容包括本品臨床試驗的不良反應(yīng)、免疫原性、.上市 后不良反應(yīng)以及同類藥品的不良反應(yīng)4個部分。 由于臨床試驗是在各種不同條件下進(jìn)行的，因此觀察到的某種藥物臨床試驗中的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與其它藥物臨床試驗中的不良反應(yīng)發(fā)生率相比較，可能也不能反映臨床實踐中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率。 1.本品臨床試驗中的不良反應(yīng) 截至目前，本品進(jìn)行了3項臨床試驗，每周一次接受Hunterase治療的患者在臨床試驗期間發(fā)生的所有不良反應(yīng)如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期試驗:_對31名6至35歲并患有MPSⅡ的男性患者進(jìn)行了一項為期24周、單盲、活性藥物對照的Hunterase 臨床試驗。31名患者均為既往接受過酶替代治療的韓國人，所有受試者隨機(jī)分配至三個試驗組(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受試者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受試者；以及活性對照藥Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受試者)。該試驗中，Hunterase的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)(發(fā)生率)分別為: 0.5 mg/kg組發(fā)生蕁麻疹1例(10％)，瘙癢1例(10％)，病情

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖貯積癥Ⅱ 型患者中開展臨床試驗，尚不清楚對人體的潛在風(fēng)險。因此除非有明確的必要性，否則妊娠期間不建議使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可經(jīng)人乳汁分泌，本品應(yīng)慎用于哺乳期女性。

利巴韋林氯化鈉注射液： 個別患者可有惡心、嘔吐、食欲缺乏等消化道反應(yīng)。 利巴韋林注射液： 本藥毒性較低，最主要的毒性是溶血紅蛋白，一般全身不良反應(yīng)有：疲倦、虛弱、乏力、胸痛、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、流感癥狀、口渴等，長期大量使用，可致可逆性免疫抑制。 1、心血管系統(tǒng)：可出現(xiàn)低血壓，有報道伴隨有貧血的惠者服用本藥可引起致命或非致命的心肌損害。 2、精神神經(jīng)系統(tǒng)：可出現(xiàn)眩暈、頭痛、失眠、情緒化、易激惹、抑郁、注意力障礙、神經(jīng)質(zhì)等。 3、呼吸系統(tǒng)：對呼吸道疾病患者（慢性阻塞性肺疾病或哮喘患者）可導(dǎo)致呼吸困難、胸痛等。另可見鼻炎等。 4、肌肉骨骼系統(tǒng)：可見肌肉痛、關(guān)節(jié)痛。 5、肝臟：長期或大劑量服用會影響肝功能。約25%的患者可出現(xiàn)血膽紅素增高。 6、胃腸道：少見食欲減退、胃痛、胃腸出血、惡心嘔吐、輕度腹瀉、便秘、消化不良等。 7、血液：可出現(xiàn)可逆性貧血、紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血紅蛋白下降，網(wǎng)狀細(xì)胞增多。 8、皮膚：可見脫發(fā)、皮疹（接觸者可發(fā)生頭痛、皮膚癢、皮膚發(fā)紅、眼周水腫）、瘙癢等。 9、眼：可出現(xiàn)結(jié)膜炎。 10、耳：可出現(xiàn)聽力異常。 11、動物實驗發(fā)現(xiàn)本藥可誘發(fā)乳房、胰腺、垂體和腎上腺良性腫瘤，但對人體的致癌性并未肯定。 利巴韋林片/利巴韋林膠囊/利巴韋林分散片/利巴韋林含片/利巴韋林泡騰顆粒/利巴韋林噴劑/利巴韋林噴霧劑： 常見的不良反應(yīng)有貧血、乏力等，停藥后即消失。較少見的不良反應(yīng)有疲倦、頭痛、失眠、食欲減退、惡心、嘔吐、輕度腹瀉、便秘等，并可致紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血紅蛋白下降。 利巴韋林顆粒： 1、利巴韋林最主要的毒性是溶血性貧血，在口服治療后最初1-2周內(nèi)出現(xiàn)血紅蛋白下降，其中約10%病人可能伴隨心肺方面副作用。治療前后及治療中應(yīng)頻繁監(jiān)測血紅蛋白，有地中海貧血、鐮刀細(xì)胞性貧血患者不推薦使用利巴韋林。有胰腺炎癥狀或明確有胰腺炎患者不可使用利巴韋林。已經(jīng)有報道伴隨有貧血的患者服用利巴韋林可引起致命或非致命的心肌損害，故具有心臟病史或明顯心臟病癥狀患者不可使用利巴韋林。如使用利巴韋林出現(xiàn)任何心臟病惡化癥狀，應(yīng)立即停藥給予相應(yīng)治療。 2、在利巴韋林有關(guān)的臨床試驗中觀察到的一般全身不良反應(yīng)有：疲倦、頭痛、虛弱、乏力、胸痛、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、流感癥狀等。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：眩暈；消化系統(tǒng)癥狀有食欲減退，胃部不適、惡心嘔吐、輕度腹瀉、便秘、消化不良等；肌肉骨骼系統(tǒng)癥狀有肌肉痛、關(guān)節(jié)痛；精神系統(tǒng)有失眠、情緒化、易激惹、抑郁、注意力障礙、神經(jīng)質(zhì)等；呼吸系統(tǒng)癥狀有呼吸困難、鼻炎等；皮膚附件系統(tǒng)出現(xiàn)脫發(fā)、皮疹、瘙癢等；另還觀察到味覺異常、聽力異常表現(xiàn)。 利巴韋林滴眼液： 偶見局部輕微刺激。 利巴韋林氣霧劑： 1、本品為氣霧劑，成人使用無明顯不良反應(yīng)，兒童使用極個別病人可見惡心、腹瀉等。 2、鼻腔噴霧在首次使用時偶有刺激反應(yīng)，繼續(xù)使用適應(yīng)后反應(yīng)可消失。 3、服用利巴韋林口服制劑可見食欲減退、胃部不適、嘔吐、輕度腹瀉、便秘等腸胃反應(yīng)，偶有頭暈、睡眠差等反應(yīng)，并導(dǎo)致紅、白細(xì)胞及血紅蛋白的下降。

藥理作用 黏多糖貯積癥Ⅱ型(MPS Ⅱ，也稱亨特綜合征)是一種X染色體連鎖隱性疾病，由溶酶體酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多種細(xì)胞的溶酶體中逐漸積累，導(dǎo)致細(xì)胞充血、器官腫大、組織破壞及系統(tǒng)功能障礙。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供細(xì)胞溶酶體攝取，該酶寡糖鏈上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可與細(xì)胞表面的M6P受體結(jié)合，進(jìn)入細(xì)胞溶酶體分解代謝積累的GAG。 毒理研究 遺傳毒性 尚未開展艾度硫酸酯酶β的遺傳毒性試驗。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次靜脈注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以體表面積計算,約為人體推薦周劑量的1.6 倍)，對雄性大鼠的生育力未見明顯影響。尚未在雌性動物中開展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性試驗。 致癌性尚未開展艾度硫酸酯酶β的長期致癌性試驗。

1、定期進(jìn)行血常規(guī)（血紅蛋白水平、白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)）、血液生化（肝功能、TSH）檢查，尤其血紅蛋白檢查（包括在開始前、治療第2周、第4周）。對可能懷孕婦女每月進(jìn)行懷孕測試。 2、嚴(yán)重貧血患者慎用，有地中海貧血、鐮刀細(xì)胞性貧血患者不推薦使用利巴韋林。有胰腺炎癥狀或明確有胰腺炎患者不可使用利巴韋林。具有心臟病史或明顯心臟病癥狀患者不可使用利巴韋林。如使用利巴韋林出現(xiàn)任何心臟病惡化癥狀，應(yīng)立即停藥給予相應(yīng)治療。 3、肝腎功能異常者慎用。肌酐清除率<50ml/min的患者，不推薦使用利巴韋林。 4、利巴韋林對診斷有一定干擾，可引起血膽紅素增高（可高達(dá)25%），大劑量可引起血紅蛋白降低。 5、盡早用藥，呼吸道合胞病毒性肺炎病初3日內(nèi)給藥，利巴韋林不宜用于未經(jīng)實驗室確診為呼吸道合胞病毒感染的患者。 6、長期或大量應(yīng)用本品，對肝功能、造血系統(tǒng)有不良影響。 7、利巴韋林氣霧劑：本品系受壓容器，切勿受熱，并避免撞擊或自行拆啟以防危險。 8、利巴韋林注射液：如遇變色、結(jié)晶、渾濁、異物應(yīng)禁用。 9、致癌與致突變：動物實驗發(fā)現(xiàn)本品可誘發(fā)乳房、胰腺、腦垂體和腎上腺良性腫瘤，但對人體的致癌性并未肯定。利巴韋林對倉鼠等動物可引起頭顱、腭、眼、頜、骨骼和胃腸道的畸形，子代成活減少。但靈長類動物實驗并未發(fā)現(xiàn)藥物對胎仔的影響。 10、孕婦及哺乳期婦女用藥：已經(jīng)充分的動物研究證實利巴韋林有明顯的致突變和胚胎毒性（在低于人體用量的1/20時即可出現(xiàn)），利巴韋林會引起胎兒先天畸形或死亡，在治療開始前、治療期間和停藥后至少6個月，服用利巴韋林的男性和女性均應(yīng)避免懷孕，可能懷孕者應(yīng)采用至少兩種以上避孕方式有效避孕，一旦懷孕應(yīng)立即告知醫(yī)生。孕婦禁用利巴韋林。少量藥物經(jīng)乳汁排泄，因為對乳兒潛在的危險，不推薦哺乳期婦女服用利巴韋林。 11、兒童用藥：目前尚缺乏詳細(xì)的研究資料。 12、老年用藥：尚未進(jìn)行充分的65歲以上老年患者臨床研究。在老年患者中使用利巴韋林發(fā)生貧血的可能性大于年輕患者，老年人腎功能多有下降，容易導(dǎo)致蓄積，不推薦老年患者服用利巴韋林。 13、藥物過量：大劑量可致心臟損害，對有呼吸道疾病患者（慢性阻塞性肺病或哮喘患者）可導(dǎo)致呼吸困難、胸痛等。

輸液相關(guān)反應(yīng) Hunterase給藥的患者可能發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)。最常見的輸液相關(guān)反應(yīng)大多數(shù)為輕中度，包括皮膚反應(yīng)(蕁麻疹、皮疹、瘙癢)、發(fā)熱、頭痛、高血壓和潮紅。通過減慢輸注速率、中斷輸注或給予藥物(抗組胺藥和/或皮質(zhì)類固醇)可以治療或改善輸液相關(guān)反應(yīng)。 速發(fā)過敏反應(yīng)和超敏反應(yīng) 在Hunterase臨床試驗及應(yīng)用中尚未觀察到危及生命的嚴(yán)重速發(fā)型過敏反應(yīng)，但在輸注Hunterase的同類藥物期間觀察到一-些患者發(fā)生危及生命的嚴(yán)重速發(fā)型過敏反應(yīng)，反應(yīng)包括呼吸窘迫、缺氧、低血壓、驚厥發(fā)作和/或血管性水腫。由于可能發(fā)生輸注期間嚴(yán)重速發(fā)型過敏反應(yīng)，因此輸注Hunterase時應(yīng)準(zhǔn)備好隨時可用的適當(dāng)醫(yī)療支持措施。如發(fā)生輸注期間嚴(yán)重速發(fā)型過敏反應(yīng)，則后續(xù)輸注應(yīng)在輸注前或期間通過使用抗組胺藥和/或皮質(zhì)類固醇、減緩Hunterase輸注速率和/或提前停用Hunterase (如果出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀)進(jìn)行管理。 與給藥相關(guān)的急性呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥 呼吸功能受損或急性呼吸道疾病患者因輸液反應(yīng)而發(fā)生危及生命的并發(fā)癥風(fēng)險可能更高。 急性心肺功能衰竭風(fēng)險 在Hunterase臨床試驗及上市應(yīng)用中尚未發(fā)現(xiàn)急性心