鹽酸納美芬

鹽酸多奈哌齊片

本品主要成分為鹽酸納美芬。

本品主要成份為：鹽酸多奈哌齊片。

四川青木制藥有限公司

植恩生物技術(shù)股份有限公司

國藥準(zhǔn)字H20080646

國藥準(zhǔn)字H20010723

本品適用于完全或部分逆轉(zhuǎn)阿片類藥物的作用，包括由天然的或合成的阿片類藥物引起的呼吸抑制。

輕度、中度或重度阿爾茨海默病癥狀的治療。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請(qǐng)閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫(yī)囑。 鹽酸納美芬注射液：一般為靜注，也可肌注或皮下注射。 1、一般原則：本品可通過劑量滴定逆轉(zhuǎn)不期望的阿片類作用。因?yàn)椴黄谕孓D(zhuǎn)痛覺缺失而引起危害或產(chǎn)生撤藥反應(yīng)，一旦達(dá)到了足夠的逆轉(zhuǎn)效果，就不應(yīng)繼續(xù)用藥。 2、逆轉(zhuǎn)術(shù)后阿片類藥物抑制的推薦劑量（使用100μg/ml的劑量濃度，50kg體重0.125ml，60kg體重0.150ml，70kg體重0.175ml，80kg體重0.200ml，90kg體重0.225ml，100kg體重0.250ml）：術(shù)后使用納美芬治療的目的是為了逆轉(zhuǎn)阿片類藥物過度的抑制作用，而不是引起完全的逆轉(zhuǎn)和急性疼痛。初始劑量為0.25μg/kg，2-5分鐘后可增加劑量0.25μg/kg，當(dāng)達(dá)到了預(yù)期的阿片類藥物逆轉(zhuǎn)作用后立即停藥。累積劑量大于1.0μg/kg不會(huì)增加療效。 3、對(duì)已知的心血管高?；颊哂盟帟r(shí)，應(yīng)將本品與氯化鈉注射液或無菌注射用水按1：1的比例稀釋，并使用0.1μg/kg作為初始劑量和增加劑量。 4、對(duì)阿片類藥物耐受或產(chǎn)生軀體依賴的患者：納美芬對(duì)阿片類藥物耐受或軀體依賴的患者能引起急性戒斷癥狀。在初次或持續(xù)用藥時(shí)應(yīng)密切觀察這些患者是否出現(xiàn)戒斷癥狀。至少應(yīng)在2-5分鐘后再次用藥，以增加劑量達(dá)到最大療效。 5、重復(fù)用藥：如果呼吸抑制復(fù)發(fā)，應(yīng)再增加劑量來達(dá)到臨床治療效果，補(bǔ)充劑量應(yīng)該采用靜脈滴注的給藥方式，以避免逆轉(zhuǎn)作用過度。

)。

對(duì)本品過敏者禁用。

最常見的不良反應(yīng)有腹瀉、肌肉痙攣、力、惡心、嘔吐和失眠。下面按不良反應(yīng)發(fā)生的頻率列出除個(gè)案之外的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)發(fā)生頻率的定義為:十分常見(21/10),常見(21/100，<1/10)，偶見(21/1,000，<1/100)，罕見(21/10,000，<1/1,000)，十分罕見(<1/10,000)和未知(從現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法獲知)。十分常見:腹瀉、惡心、頭痛。常見:普通感冒、厭食、嘔吐、皮疹、瘙癢、昏厥*、幻覺**、易激惹*、攻擊行為**、眩暈、失眠、腹部不適、肌肉痙攣、尿失禁、乏力、疼痛、意外傷害、異常做夢和夢魘。偶見:癲癇發(fā)作*、心動(dòng)過緩、胃腸道出血、胃及十二指腸潰瘍、唾液分泌過多、血肌酸激酶濃度的輕微升高。罕見:錐體外系癥狀、竇房傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯、肝功能障礙(包括肝炎***)。十分罕見:神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征和橫紋肌溶解。*在檢查患者的昏厥或癲癇時(shí)，應(yīng)考慮心臟傳導(dǎo)阻滯或長竇性間歇發(fā)生的可能性。**幻覺、異常做夢、夢魘、激動(dòng)和攻擊性行為在劑量減少或治療中止后緩解。***如果發(fā)生不明原因的肝功能障礙,應(yīng)考慮停用鹽酸多奈哌那齊。***已報(bào)告橫紋肌溶解獨(dú)立于神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征發(fā)生

孕婦及哺乳期婦女用藥：1.妊娠:以約80倍人用劑量在妊娠大鼠和50倍人用劑量在家兔中做的致畸實(shí)驗(yàn)結(jié)果未發(fā)現(xiàn)有致畸性。但以50倍人用劑量在妊娠大鼠所做的實(shí)驗(yàn)中,從孕17天至產(chǎn)后20天給藥,死產(chǎn)輕微增多，并且產(chǎn)后4天仔鼠存活率輕度下降。但在約15倍人用劑量的下一個(gè)低劑量時(shí)，未發(fā)現(xiàn)異常作用。目前尚無將多奈哌齊用于孕婦的臨床資料。因此，本品孕婦禁用。2.尚無哺乳期婦女用藥的安全有效性研究資料,故服用本品婦女不能哺乳。 兒童用藥：鹽酸多奈哌齊片不推薦用于兒童。 老年用藥：詳見用法用量

1、對(duì)健康用藥者，即使劑量達(dá)到推薦劑量的15倍或15倍以上，納美芬的耐受性都很好、沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。對(duì)少數(shù)患者，當(dāng)本品的劑量超過推薦劑量時(shí)，納美芬產(chǎn)生的癥狀顯示出對(duì)內(nèi)源性阿片類藥物（例如以前報(bào)道的其它麻醉劑拮抗劑）作用的逆轉(zhuǎn)。這些癥狀（如惡心、寒戰(zhàn)、肌痛、煩躁不安、腹部痙攣和關(guān)節(jié)痛）常為一過性的且發(fā)生率低。 2、對(duì)術(shù)后或阿片類藥物過量患者使用臨床推薦劑量后出現(xiàn)預(yù)期的阿片類戒斷癥狀，后來發(fā)現(xiàn)這些患者都使用過阿片類藥物。使用納美芬出現(xiàn)的戒斷癥狀與使用其它阿片類拮抗劑出現(xiàn)的類似，術(shù)后低劑量用藥出現(xiàn)的戒斷癥狀是一過性的，對(duì)藥物過量患者大劑量用藥后出現(xiàn)的戒斷癥狀持續(xù)時(shí)間長。 3、據(jù)報(bào)道術(shù)后使用納美芬與使用生物等效劑量的納洛酮出現(xiàn)心動(dòng)過速和惡心的頻率是相同的。當(dāng)用藥劑量只能部分逆轉(zhuǎn)阿片類作用時(shí)這兩種不良反應(yīng)的發(fā)生率低，隨著劑量的增加其發(fā)生率也隨之增加。因此，推薦劑量為術(shù)后使用時(shí)不超過1.0μg/kg，治療阿片類藥物過量時(shí)不超過1.5mg/70kg。根據(jù)國外臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)，發(fā)生率超過1%的不良反應(yīng)有：惡心、嘔吐、心動(dòng)過速、高血壓、術(shù)后痛、發(fā)燒、頭暈、頭痛、寒戰(zhàn)、低血壓、血管擴(kuò)張。 4、發(fā)生率低于1%的不良反應(yīng)： （1）心血管系統(tǒng)：心動(dòng)過緩、心律失常。 （2）消化道：腹瀉、口干。 （3）神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡、神經(jīng)衰弱、激動(dòng)、神經(jīng)過敏、震顫、意識(shí)錯(cuò)亂、戒斷癥狀、肌痙攣。 （4）呼吸道：咽炎。 （5）皮膚：瘙癢。 （6）泌尿道：尿潴留。 5、在本品的使用劑量超過推薦劑量時(shí)，不良反應(yīng)的發(fā)生率增高。 6、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果：據(jù)報(bào)道對(duì)術(shù)后用藥患者進(jìn)行的研究中，磷酸肌酸激酶（CPK）值一過性增高，發(fā)生率為0.5%。研究認(rèn)為該值的增高與手術(shù)有關(guān)而與納美芬的使用無關(guān)。使用納美芬或納洛酮的患者中有0.3%出現(xiàn)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）增高。目前還不清楚該發(fā)現(xiàn)是否具有臨床顯著意義。在臨床試驗(yàn)中未觀察到納美芬或納洛酮引起的肝炎或肝損傷。

藥理作用：目前認(rèn)為阿爾茨海默病癡呆癥狀的發(fā)病機(jī)制部分與膽堿能神經(jīng)傳遞功能的低下有關(guān)。鹽酸多奈哌齊可能通過增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)的功能發(fā)揮治療作用。它可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶對(duì)乙酰膽堿的水解,從而提高乙酰膽堿的濃度。若按上述作用機(jī)制推測,隨著病程的進(jìn)展,功能完整的膽堿能神經(jīng)元漸趨減少，多奈哌齊的作用可能會(huì)減弱。目前尚無證據(jù)表明多奈哌齊可以改變癡呆的基礎(chǔ)病程。毒理研究生殖毒性:大鼠給予多奈哌齊10mg/kg/天(按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的8倍)，生育力未受影響。妊娠大鼠和家兔分別給予多奈哌齊達(dá)16和10mg/kg/天(按體表面積折算，分別約為推薦人用最大劑量的13倍和16倍)，未見明顯致畸作用。另一試驗(yàn)中大鼠從妊娠第17天到分娩后第20天連續(xù)給予多奈哌齊10mg/kg/天(按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的8倍)，死產(chǎn)數(shù)輕微升高，產(chǎn)后4天內(nèi)子代的成活率輕微下降。遺傳毒性:在Ames細(xì)菌回復(fù)突變試驗(yàn)中未見多奈哌齊具有致突變性。中國倉鼠肺細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)中,可見多奈哌齊產(chǎn)生誘裂作用。小鼠微核試驗(yàn)中多奈哌齊未產(chǎn)生誘裂作用。致癌性:目前尚無多奈哌齊的致癌性研究資料。

1、緊急使用納美芬注射液：本品與其它同類藥一樣，不是治療通氣衰竭的主要手段。在大部分緊急情況下，應(yīng)先建立人工氣道、輔助通氣、給氧和建立循環(huán)通道。 2、復(fù)發(fā)呼吸抑制的危險(xiǎn)：長期使用阿片類藥物（如美沙酮和左-α-醋美沙朵（LAAM））可能延長呼吸抑制。因?yàn)槭艿铰樽韯?、神?jīng)肌肉抑制劑和其它藥物的作用影響，術(shù)后和藥物過量后出現(xiàn)的呼吸抑制都很復(fù)雜。同時(shí)，納美芬的作用時(shí)間較納洛酮長，應(yīng)提醒醫(yī)生注意可能出現(xiàn)呼吸抑制的復(fù)發(fā)，即使在最初使用了足夠的納美芬治療反應(yīng)后也應(yīng)注意。使用納美芬治療的患者應(yīng)持續(xù)觀察，直到醫(yī)生認(rèn)為患者復(fù)發(fā)呼吸抑制的發(fā)生率很低時(shí)。 3、麻醉拮抗劑對(duì)心血管的危害：據(jù)報(bào)道，肺水腫、心血管異常、低血壓、高血壓、室性心動(dòng)過速和室性纖顫與術(shù)后和緊急情況下使用阿片類抑制劑有關(guān)。在多數(shù)病例中，這些反應(yīng)都是阿片類藥物作用突然逆轉(zhuǎn)引起的。雖然納美芬可安全地用于有心臟病史的患者，但對(duì)于心血管高?；颊呋蚴褂昧丝赡苡行呐K毒性藥物的患者應(yīng)慎用該類藥物。 4、戒斷反應(yīng)的危險(xiǎn)：納美芬像其它阿片類拮抗劑一樣，會(huì)出現(xiàn)急性戒斷反應(yīng)癥狀。因此，在對(duì)阿片類藥物出現(xiàn)軀體依賴或手術(shù)中使用了大劑量阿片類藥物的患者用藥時(shí)應(yīng)格外謹(jǐn)慎。在術(shù)后草率或過量使用阿片類藥物拮抗劑會(huì)引起高血壓、心動(dòng)過速、并增加處于心血管系統(tǒng)并發(fā)癥高危狀態(tài)患者的死亡率。 5、對(duì)丁丙諾啡不完全的逆轉(zhuǎn)作用：臨床前試驗(yàn)證實(shí)10mg/kg（人最大推薦劑量的437倍）納美芬在動(dòng)物模型中對(duì)丁丙諾啡能產(chǎn)生不完全的逆轉(zhuǎn)作用。這是由于丁丙諾啡對(duì)阿片受體親和力強(qiáng)，被置換的速度慢，因此納美芬不能完全逆轉(zhuǎn)丁丙諾啡的呼吸抑制作用。 6、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）在生殖試驗(yàn)中，對(duì)大鼠和兔子分別口服納美芬1200mg/m2/day和2400mg/m2/day，對(duì)兔子靜注納美芬96mg/m2/day（人用劑量的114倍），未發(fā)現(xiàn)對(duì)生殖能力的影響和對(duì)胎兒的危害。不過，還未對(duì)妊娠婦女進(jìn)行足夠的相關(guān)對(duì)照試驗(yàn)。因?yàn)楦鶕?jù)動(dòng)物的生殖試驗(yàn)結(jié)果不能預(yù)測人類的反應(yīng)，因此在確定必須使用本品時(shí)才用于妊娠患者。 （2）納美芬及其代謝物可分泌到大鼠乳汁中，在大量用藥后1小時(shí)達(dá)到血藥濃度的三倍，24小時(shí)降低至血藥濃度的一半。因?yàn)檫€沒有相關(guān)的臨床報(bào)道，因此在哺乳患者使用納美芬時(shí)應(yīng)注意。 7、兒童用藥： （1）本品用于兒童患者的有效性和安全性尚未建立。 （2）本品用于新生兒患者的有效性和安全性尚未建立。在一項(xiàng)臨床前研究中，在整個(gè)母體泌乳期間，對(duì)大鼠幼崽皮下注射205mg/m2/day的納美芬并不產(chǎn)生不良事件。一項(xiàng)評(píng)估經(jīng)動(dòng)脈和靜脈對(duì)動(dòng)物給予納美芬的刺激性的臨床前研究顯示，納美芬無血管刺激性。只有在治療醫(yī)師認(rèn)為納美芬的預(yù)期收益大于其風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才能（且僅限于）在新生兒復(fù)蘇時(shí)使用。 8、老年用藥：對(duì)老年男性志愿者靜注0.5-2mg納美芬后，AUC0-inf與劑量呈比例關(guān)系。靜注1mg納美芬后，年輕組（19-32歲）和老年組（62-80歲）在血漿清除率、表觀分布容積或半衰期上無顯著性差異。納美芬在老年組的濃度要高些，因此表觀中心分布容積降低（年輕組：3.9±1.1L/kg，老年組：2.8±1.1L/kg），降低程度與年齡相關(guān)。同時(shí)老年組納美芬的最初血漿濃度一過性增高，因此需要考慮調(diào)整劑量。 9、藥物過量：在沒有阿片受體激動(dòng)劑的情況下，對(duì)健康志愿者靜脈給予劑量高達(dá)24mg的納美芬，不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，嚴(yán)重的癥狀或體征，也沒有臨床顯著的實(shí)驗(yàn)室異常結(jié)果。像所有阿片受體拮抗劑一樣，對(duì)阿片類藥物有軀體依賴性的患者使用納美芬，可以導(dǎo)致催促戒斷反應(yīng)，而且戒斷反應(yīng)引起的癥狀可能需要臨床關(guān)注。對(duì)這些病例應(yīng)該采用對(duì)癥治療和支持療法。為了克服完全阻斷，對(duì)接受阿片受體拮抗劑的患者給予大劑量的阿片類藥物可以導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。

應(yīng)當(dāng)由一個(gè)在阿爾茨海默病的診斷和治療方面有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師開始并監(jiān)督鹽酸多奈哌齊的治療。應(yīng)當(dāng)通過公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)(如DSM5,ICD10)來確立診斷。只有當(dāng)患者有可靠的照料者并且能夠經(jīng)常監(jiān)控病人服用藥物時(shí)才能開始多奈哌齊的治療。只要對(duì)患者治療的益處一直存在，治療可以一-直持續(xù)。因此，多奈哌齊的臨床療效應(yīng)當(dāng)定期被重新評(píng)估。當(dāng)治療的益處不再存在時(shí),應(yīng)當(dāng)考慮中止治療。每個(gè)患者對(duì)于多奈哌齊的反應(yīng)是無法預(yù)估的。對(duì)于其它類型的癡呆或記憶損傷(例如:與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能減退)患者應(yīng)用鹽酸多奈哌齊的效果還未全面觀察。麻醉:鹽酸多奈哌齊為膽堿酯酶抑制劑,麻醉時(shí)可能會(huì)增強(qiáng)琥珀酰膽堿型藥物的肌肉松弛作用。心血管系統(tǒng):膽堿酯酶抑制劑因其藥理作用可對(duì)心率產(chǎn)生迷走樣作用(如心動(dòng)過緩)，患有“病竇綜合征”或其它室上性心臟傳導(dǎo)疾病如竇房或房室傳導(dǎo)阻滯的患者需尤其注意。*曾有昏厥和癲癇發(fā)作的報(bào)道。在這些患者中,需特別警惕發(fā)生心臟傳導(dǎo)阻滯或竇性停搏的可能性。**如出現(xiàn)精神紊亂癥狀(幻覺、易激惹、攻擊行為),應(yīng)減少劑量或停止用藥。對(duì)駕駛及操作機(jī)器能力的影響:癡呆可能會(huì)影響駕駛或操作機(jī)器的能力。另外，主要是在開始服用藥物或增加藥物劑量時(shí)