奧氮平

琥珀酸美托洛爾緩釋片

本品主要成分為奧氮平。

本品主要成份為琥珀酸美托洛爾。

四川青木制藥有限公司

阿斯利康制藥有限公司

國藥準(zhǔn)字H20113462

國藥準(zhǔn)字J20150044

1、奧氮平適用于治療精神分裂癥。

高血壓。心絞痛。伴有左心室收縮功能異常的癥狀穩(wěn)定的慢性心力衰竭。

1、成人： （1）精神分裂癥：奧氮平的建議起始劑量為10mg/天。每日一次。 （2）躁狂發(fā)作：單獨(dú)用藥時(shí)起始劑量為每日15mg，合并治療時(shí)每日10mg。 （3）預(yù)防雙相情感障礙復(fù)發(fā)：推薦起始劑量為10mg/日。對于使用奧氮平治療躁狂發(fā)作的患者，預(yù)防復(fù)發(fā)的持續(xù)治療劑量同前。對于新發(fā)躁狂、混合發(fā)作或抑郁發(fā)作，應(yīng)繼續(xù)奧氮平治療（需要時(shí)劑量適當(dāng)調(diào)整），同時(shí)根據(jù)臨床情況合并輔助藥物治療情感癥狀。在精神分裂癥、躁狂發(fā)作和雙相情感障礙的預(yù)防治療過程中，可根據(jù)個(gè)體臨床狀況不同，在5-20mg/日的范圍內(nèi)相應(yīng)調(diào)整每日劑量。建議僅在適當(dāng)?shù)呐R床再評估后方可使用超過推薦起始劑量的藥物，且加藥間隔不少于24小時(shí)。奧氮平給藥不用考慮進(jìn)食因素，食物不影響吸收。停用奧氮平時(shí)應(yīng)逐漸減少劑量。 2、特殊人群： （1）腎臟和/或肝臟功能損害的患者：對這類患者應(yīng)考慮使用較低的起始劑量（5mg/日）。中度肝功能不全（肝硬變、Child−Pugh分級為A或B級）的患者初始劑量應(yīng)為5mg，并應(yīng)慎重加量。 （2）吸煙者：相對于吸煙者，非吸煙患者的初始劑量和劑量范圍一般無須調(diào)整。吸煙會加快奧氮平的代謝，推薦進(jìn)行臨床評價(jià)，需要時(shí)考慮增加奧氮平的劑量。當(dāng)有不止一個(gè)減緩代謝的因素（女性、年老、非吸煙）出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮降低起始劑量。需要增加劑量時(shí)也應(yīng)該保守。

口服，一天一次，最好在早晨服用，可掰開服用，但不能咀嚼或壓碎，服用時(shí)應(yīng)該用至少半杯液體送服。同時(shí)攝入食物不影響其生物利用度。劑量應(yīng)個(gè)體化，以避免心動過緩的發(fā)生。下列是有效的用藥指導(dǎo)：高血壓：47.5-95mg，一日一次。服用95無效的患者可合用其它抗高血壓藥，最好是利尿劑和二氫吡啶類的鈣拮抗劑，或者增加劑量。心絞痛：95-190mg，一日一次。需要時(shí)可合用硝酸酯類藥物或增加劑量。在癥狀穩(wěn)定的心力衰竭中，與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、利尿劑、也許還有洋地黃類藥物聯(lián)合治療?；颊呋加蟹€(wěn)定性慢性心力衰竭，至少在最近6周未發(fā)生過急性心力衰竭，且至少在近2周未改變基本的治療。用β受體阻滯劑治療心力衰竭有時(shí)會引起暫時(shí)的癥狀惡化。在某些病例，可以繼續(xù)治療或減少用量，而在另一些病例，可能需要停止治療。對于嚴(yán)重心力衰(NYHAIV)患者，只能由那些對心力衰竭治療特別訓(xùn)練有素的醫(yī)生決定是否開始用琥珀酸美托洛爾緩釋片治療。心功能II級的穩(wěn)定性心力衰竭患者的用量治療起始的二周內(nèi)，推薦的起始用量為23.75mg，一日一次。二周后，劑量可增至47.5mg，一日一次。此后，每二周劑量可加倍。長期治療的目標(biāo)用量為190mg

1、禁用于已知對該藥中任意一種成份過敏的患者。 2、禁用于已知有窄角青光眼危險(xiǎn)的患者。

不良反應(yīng)的發(fā)生率約為10%，通常與劑量有關(guān)。(詳見說明書表格)。偶有關(guān)節(jié)痛、肝炎、肌肉疼痛性痙攣、口干、結(jié)膜炎樣癥狀、鼻炎和注意力損害以及在伴有血管疾病的患者中出現(xiàn)壞疽的病例報(bào)道。

孕婦及哺乳期婦女用藥：1.妊娠：β受體阻滯劑可引起胎兒或新生兒的心動過緩。因此在妊娠最后3個(gè)月以及分娩前后，使用β受體阻滯劑時(shí)應(yīng)考慮到上述危險(xiǎn)性。2.哺乳期婦女：美托洛爾可進(jìn)入乳汁，但在治療劑量下不大可能會危及嬰兒。兒童用藥：兒童使用本品的經(jīng)驗(yàn)有限。老年用藥：無需調(diào)整劑量。

1、成人：臨床試驗(yàn)中報(bào)道的與使用奧氮平相關(guān)的最常見（發(fā)生于≥1%的患者）的不良反應(yīng)有嗜睡，體重增加，嗜酸粒細(xì)胞增多，催乳素、膽固醇、血糖和甘油三酯水平升高，糖尿，食欲增加，頭暈，靜坐不能，帕金森癥，白細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞減少，運(yùn)動障礙，體位性低血壓，抗膽堿能作用，肝轉(zhuǎn)氨酶短暫無癥狀性升高，皮疹，乏力，疲勞，發(fā)熱，關(guān)節(jié)痛，堿性磷酸酶增高，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶增高，高尿酸，高肌酸磷酸激酶和水腫。 2、不良反應(yīng)列表詳見說明書。 3、長期暴露（至少48周）：出現(xiàn)體重增加，血糖，總/低密度/高密度脂蛋白膽固醇或甘油三酯不良反應(yīng)和臨床顯著性改變的患者比例隨時(shí)間增加。在完成9-12個(gè)月治療的成人患者中，平均血糖增加速率在大約6個(gè)月后減緩。 4、特殊人群的附加信息： （1）在癡呆老年患者的臨床試驗(yàn)中，與安慰劑組相比，奧氮平治療組死亡和腦血管病不良反應(yīng)的發(fā)生率較高。在這組患者中，與使用奧氮平相關(guān)的不良反應(yīng)中，步態(tài)異常和跌倒十分常見。常見肺炎，體溫升高，嗜睡，紅斑，視幻覺和尿失禁。 （2）在患有藥物（多巴胺激動劑）引起的與帕金森病相關(guān)的精神病患者的臨床試驗(yàn)中，帕金森病癥狀惡化和幻覺的報(bào)告十分常見，比安慰劑組的更頻繁。 （3）一項(xiàng)在雙相躁狂患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，丙戊酸鈉與奧氮平聯(lián)合治療出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為4.1%；一個(gè)潛在促進(jìn)因素可能是高水平的血漿丙戊酸。奧氮平與鋰或丙戊酸鹽共同服用導(dǎo)致震顫，口干，食欲增加和體重增加的發(fā)生率增加（≥10%）。言語障礙的報(bào)告也常見。在奧氮平與鋰或雙丙戊酸鈉聯(lián)合治療期間，急性治療期（長達(dá)6周）17.4%的患者的體重比基線體重增加³7%。雙相情感障礙患者中預(yù)防復(fù)發(fā)的長期奧氮平治療（長達(dá)12月）與39.9%的患者比基線體重增加了≥7%有關(guān)。 7、兒科患者：奧氮平不適用于兒童和18歲以下青少年患者的治療。雖然沒有設(shè)計(jì)臨床研究以對青少年和成年人進(jìn)行比較，但青少年試驗(yàn)的數(shù)據(jù)與成年人試驗(yàn)的數(shù)據(jù)相當(dāng)。

1、使用抗精神病藥物治療過程中，患者臨床癥狀的改善可能需要幾天甚至幾個(gè)星期，在此期間應(yīng)密切監(jiān)護(hù)患者。 2、癡呆相關(guān)精神病性和/或行為障礙：癡呆相關(guān)精神病性和/或行為紊亂的患者，不推薦使用奧氮平治療，因?yàn)橛性黾铀劳龊湍X血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)安慰劑對照的臨床試驗(yàn)中（6-12周），受試者為患有癡呆相關(guān)精神病性和/或行為紊亂的老年人（平均年齡78歲）。和安慰劑比較，用奧氮平治療的患者死亡率增加了2倍（分別為3.5％，1.5％）。但升高的死亡發(fā)生率與奧氮平的劑量（平均日劑量為4.4mg）或治療的持續(xù)時(shí)間無相關(guān)性。導(dǎo)致死亡率升高的風(fēng)險(xiǎn)因素包括：年齡大于65歲，吞咽困難，鎮(zhèn)靜狀態(tài)，營養(yǎng)不良和脫水，肺部疾?。ㄈ缥牖蚍俏胄苑窝祝蛲瑫r(shí)服用苯二氮?類藥物。然而，排除這些風(fēng)險(xiǎn)因素，使用奧氮平治療的患者的死亡率依然高于使用安慰劑的患者。 3、在同一臨床試驗(yàn)中，有報(bào)道腦血管不良事件（CVAE，即中風(fēng)，短暫性腦缺血發(fā)作），其中包括死亡病例。用奧氮平治療的患者出現(xiàn)腦血管不良事件的發(fā)生率為安慰劑的3倍（分別是1.3％，0.4％）。所有出現(xiàn)腦血管不良事件的用奧氮平和安慰劑治療的患者均有已經(jīng)存在的風(fēng)險(xiǎn)因素。與奧氮平治療有關(guān)的CVAE的風(fēng)險(xiǎn)因素包括年齡大于75歲和血管/混合型癡呆。奧氮平的有效性在這些試驗(yàn)中沒有得到證實(shí)。 4、帕金森癥：不推薦使用奧氮平治療帕金森癥及與多巴胺激動劑相關(guān)的精神病。在臨床試驗(yàn)中，有報(bào)道這類患者服用奧氮平后帕金森癥狀惡化，或幻覺比安慰劑更為常見和頻繁，而奧氮平對于這些患者的精神病性癥狀的療效與安慰劑相當(dāng)。在這些試驗(yàn)中，要求患者在開始時(shí)使用最低有效劑量的抗帕金森藥物（多巴胺激動劑）保持穩(wěn)定狀態(tài)，并且在整個(gè)試驗(yàn)過程中保持使用的抗帕金森藥物種類和劑量的一致。奧氮平起始劑量為2.5mg/日，并根據(jù)研究者的判斷最高調(diào)整到15mg/日。 5、惡性綜合征（NMS）：NMS是一種與抗精神病藥物有關(guān)的潛在致死性疾病。用奧氮平治療的患者罕有NMS的報(bào)道。NMS的臨床表現(xiàn)包括高熱、肌肉強(qiáng)直、精神狀態(tài)改變和植物神經(jīng)系統(tǒng)功能不穩(wěn)定現(xiàn)象（不規(guī)則脈搏或血壓、心動過速、發(fā)汗和心律失常）。其它體征可能包括肌酐磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿（橫紋肌溶解癥）和急性腎衰竭。若患者出現(xiàn)NMS的臨床表現(xiàn)，或者存在沒有其他的NMS臨床表現(xiàn)但無法解釋的高熱時(shí)，需要終止所有抗精神病藥物，包括奧氮平。 6、高血糖和糖尿?。焊哐呛?或糖尿病發(fā)展或惡化偶伴隨酮癥酸中毒或昏迷，包括有些死亡的病例，偶見這方面的報(bào)告。某些病例報(bào)道有既往的體重增加，這可能是一種促發(fā)因素，建議根據(jù)抗精神藥物使用指南進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床監(jiān)測，如測量患者在基線、接受奧氮平治療12周和之后每年的血糖值。對使用任何抗精神病藥物（包括奧氮平口崩片）的患者，應(yīng)觀察其高血糖的體征和癥狀（如口渴、多尿、貪食和乏力），對糖尿病和存在糖尿病危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)定期監(jiān)測血糖以免惡化，應(yīng)對體重進(jìn)行定期監(jiān)測（如基線、接受奧氮平治療4周、8周、12周和之后的每個(gè)季度）。 7、脂質(zhì)改變：在安慰劑對照的臨床試驗(yàn)中觀察到接受奧氮平治療的患者出現(xiàn)脂質(zhì)的異常改變。對脂質(zhì)的改變，尤其是血脂異常和存在血脂紊亂危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)在臨床上進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測，對使用任何抗精神藥物（包括奧氮平口崩片）的患者，應(yīng)根據(jù)抗精神病藥物使用指南進(jìn)行脂質(zhì)的定期監(jiān)測（如基線、接受奧氮平治療12周和之后每五年）。 8、抗膽堿能活性：離體實(shí)驗(yàn)證明奧氮平具有抗膽堿能活性，但臨床試驗(yàn)中發(fā)生的與抗膽堿作用相關(guān)的事件很低。然而，奧氮平治療有合并疾病的患者的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，建議奧氮平慎用于前列腺肥大或麻痹性腸梗阻以及相關(guān)病癥的患者。 9、肝功能：患者服藥期間常會出現(xiàn)短暫的無癥狀性的肝臟氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT/AST）升高，尤其是治療早期。因此ALT和/或AST升高的患者、有肝功能損害癥狀或體征的患者、已表現(xiàn)出局限性肝臟功能減退的患者以及已使用潛在肝毒性藥物治療的患者應(yīng)慎用奧氮平。已診斷有肝炎（包括肝細(xì)胞型、膽汁郁積型或混合性肝損傷）的情況下，應(yīng)該停止奧氮平治療。 10、中性粒細(xì)胞減少癥：奧氮平慎用于由任何原因引起的白細(xì)胞和/或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減低的患者、正在服用能引起中性粒細(xì)胞減少癥藥物的患者、有藥物所致的骨髓抑制/毒性作用病史的患者、由合并疾病、放療或化療導(dǎo)致骨髓抑制的患者以及嗜酸細(xì)胞增多癥或骨髓增生癥的患者。奧氮平與丙戊酸鈉合用時(shí)常見中性粒細(xì)胞減少癥。 11、停藥反應(yīng)：突然停用奧氮平時(shí)，罕見下列急性癥狀，如出汗、失眠、震顫、焦慮、惡心或嘔吐等（≥0.01%且<0.1%）。 12、QT間期：臨床試驗(yàn)中，偶見（0.1%-1%）接受奧氮平治療的患者出現(xiàn)有臨床意義的QTc間期延長（基線QTcF<500毫秒的患者，基線后任一點(diǎn)的[QTcF]≥500毫秒），和安慰劑相比，出現(xiàn)的心臟相關(guān)事件沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但奧氮平與其他已知可以延長QTc間期的藥物合用時(shí)要謹(jǐn)慎，尤其是在老年、先天性長QT綜合癥、充血性心臟衰竭、心肌肥厚、低鉀血癥或低鎂血癥的患者。 靜脈栓塞：偶見（≥0.1%且<1%）對使用奧氮平治療與出現(xiàn)靜脈栓塞之間時(shí)序聯(lián)系的報(bào)道，兩者之間的聯(lián)系尚未確認(rèn)。然而，由于精神分裂癥患者往往伴有后天靜脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，因此所有可能與靜脈栓塞相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素（如對患者實(shí)施固定術(shù)）均應(yīng)予以考慮，并采取預(yù)防措施。 13、一般中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用：考慮到奧氮平對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的基本作用，與其他中樞活性藥物合用時(shí)或用于飲酒患者時(shí)應(yīng)慎重。由于離體奧氮平表現(xiàn)出多巴胺拮抗作用，故可能拮抗直接或間接的多巴胺激動劑的作用。 14、驚厥：奧氮平慎用于有驚厥發(fā)作史和有驚厥閾值降低因素的患者。目前偶見奧氮平引起驚厥的報(bào)道，這些病例絕大多數(shù)報(bào)告有驚厥史和驚厥危險(xiǎn)因素。 15、遲發(fā)性運(yùn)動障礙：在為期一年或更短的對比研究中，奧氮平與發(fā)生率較低的治療相關(guān)運(yùn)動障礙顯著相關(guān)。然而，長期用藥會增加發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動障礙的風(fēng)險(xiǎn)。因此，如果使用奧氮平治療的患者出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動障礙體征或癥狀，應(yīng)當(dāng)考慮降低劑量或停藥。停止治療后這些癥狀可能會出現(xiàn)一過性惡化或加重。 16、體位性低血壓：奧氮平治療老年患者的臨床試驗(yàn)中，偶有體位性低血壓的報(bào)道。用奧氮平治療65歲以上的患者時(shí)建議定期監(jiān)測患者的血壓。 17、心源性猝死：奧氮平上市后報(bào)告中報(bào)道了患者因使用奧氮平引起的心源性猝死事件。在一項(xiàng)回顧性觀察研究中，接受奧氮平治療的患者出現(xiàn)心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)約為未服用抗精神病藥物患者的兩倍。該研究的一項(xiàng)合并研究結(jié)果顯示，奧氮平與其他非典型抗精神病藥物引起該事件的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)。 18、兒科患者：奧氮平不推薦用于治療兒童或青少年。在年齡為13-17歲患者中的臨床試驗(yàn)顯示有多種不良反應(yīng)：包括體重增加，代謝改變和催乳素增加。 19、苯丙氨酸：奧氮平口崩片含有阿司巴甜，是苯丙氨酸的一個(gè)來源?？赡軙加斜奖虬Y的患者有不利影響。 20、甘露醇：奧氮平口崩片含有甘露醇。 21、對羥基苯甲酸甲酯鈉和對羥基苯甲酸丙酯鈉：奧氮平口崩片含有對羥基苯甲酸甲酯鈉和對羥基苯甲酸丙酯鈉。這些添加劑會引起蕁麻疹。通常會發(fā)生如接觸性皮炎等遲發(fā)性過敏反應(yīng)，但罕見支氣管哮喘等即時(shí)反應(yīng)。 22、對駕駛和操作機(jī)器能力的影響：沒有進(jìn)行奧氮平對駕駛和操作機(jī)器能力的研究。由于奧氮平可以導(dǎo)致嗜睡和頭暈，患者在操作機(jī)器，包括機(jī)動車輛時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 23、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）妊娠：對妊娠期婦女還沒有足夠的對照試驗(yàn)研究。已經(jīng)懷孕或在奧氮平治療期間準(zhǔn)備懷孕的患者，要通知醫(yī)生。由于經(jīng)驗(yàn)有限，只有當(dāng)可能的獲益大于對胎兒的潛在危險(xiǎn)時(shí)方能使用本藥。在懷孕期的后3個(gè)月使用抗精神病藥物(包括奧氮平)的母親，新生兒有出現(xiàn)不同程度及持續(xù)時(shí)間的不良反應(yīng)（包括錐體外系癥狀和/或停藥反應(yīng)）的風(fēng)險(xiǎn)，已有激越、肌張力增高、肌張力減退、震顫、嗜睡、呼吸窘迫和喂食障礙的報(bào)告。因此，新生兒應(yīng)密切監(jiān)護(hù)。 （2）哺乳：在一項(xiàng)健康婦女的哺乳研究中，奧氮平通過乳汁排泄。穩(wěn)態(tài)時(shí)平均嬰兒藥物暴露量（mg/kg）估計(jì)是母體奧氮平劑量（mg/kg）的1.8%。如果患者服用奧氮平，應(yīng)該建議她們不要哺乳嬰兒。 （3）生育能力：對生育能力的影響尚不清楚。 24、兒童用藥：因?yàn)槿狈Π踩院陀行缘臄?shù)據(jù)，奧氮平不推薦用于兒童和未滿18歲的青少年患者。一項(xiàng)青少年患者的短期研究曾經(jīng)報(bào)道奧氮平能引起相對于成人更多的體重增加、脂質(zhì)和催乳素改變。 25、老年用藥：通常不會使用較低的起始劑量（5mg/日），但對65歲以上的老年人，若有臨床指征，應(yīng)考慮使用較低的起始劑量。 26、藥物過量： （1）體征和癥狀：奧氮平過量時(shí)，以下癥狀十分常見（發(fā)生率≥10%），包括心動過速、激越/攻擊性、構(gòu)音障礙、錐體外系癥狀以及覺醒水平的降低（由鎮(zhèn)靜直到昏迷）；奧氮平過量的其他重要表現(xiàn)還包括譫妄、驚厥、昏迷、惡性綜合癥、呼吸抑制、呼吸急促、高血壓或低血壓、心律不齊（進(jìn)量時(shí)發(fā)生率小于2%）和心肺驟停。迄今報(bào)告的奧氮平最低致死劑量為450mg，但也有報(bào)告口服大約2g奧氮平急性用藥過量后仍存活的情況。 （2）用藥過量處理，目前，奧氮平?jīng)]有特異性解毒藥。不建議催吐?？刹捎贸Ｒ?guī)的藥物過量處理方法（如洗胃，服用活性碳）。當(dāng)給予活性碳制劑后，奧氮平的口服生物利用度會降低50-60%。同時(shí)，應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)對重要器官功能進(jìn)行監(jiān)測和治療，包括處理低血壓，循環(huán)衰竭和維持呼吸功能。禁止使用腎上腺素、多巴胺或其他具有b-激動作用的擬交感制劑，因?yàn)閎受體激動劑會加重低血壓癥狀。需要監(jiān)測心血管功能以觀察可能出現(xiàn)的心律失常。應(yīng)對患者進(jìn)行密切連續(xù)地監(jiān)測直至恢復(fù)正常。

1.美托洛爾可能使外周血管循環(huán)障礙疾病的癥狀如間歇性跛行加重。對嚴(yán)重的腎功能損害、伴代謝性酸中毒的各種急癥，及合用洋地黃時(shí)，必須慎重。 2.患變異型(Prinzmetal氏)心絞痛的患者，在使用β受體阻滯劑后可能會由于α受體介導(dǎo)的冠狀血管收縮而導(dǎo)致心絞痛發(fā)作的頻度和程度加重。因此，非選擇性β－受體阻滯劑不能用于此類患者。選擇性β1受體阻滯劑在使用時(shí)也必須慎重。 3.對支氣管哮喘或其他慢性阻塞性肺病患者，應(yīng)同時(shí)給予足夠的擴(kuò)支氣管治療，β2受體激動劑的劑量可能需要增加。 4.美托洛爾的治療對糖代謝的影響或掩蓋低血糖的危險(xiǎn)低于非選擇性β受體阻滯劑。 5.在罕見的情況下，原有的中度房室傳導(dǎo)異常加重（很可能導(dǎo)致房室阻滯）。 β受體阻滯劑的治療可能會妨礙對過敏反應(yīng)的治療，常規(guī)劑量的腎上腺素治療并不總能得到預(yù)期的療效。嗜鉻細(xì)胞瘤患者若使用琥珀酸美托洛爾，應(yīng)考慮合并使用α受體阻滯劑。 6.在嚴(yán)重的癥狀穩(wěn)定性心力衰竭（心功能NYHA IV）患者中，有關(guān)本品的有效性/安全性的臨床對照研究資料有限，因此，這類患者的治療只能由經(jīng)驗(yàn)豐富且訓(xùn)練有素的醫(yī)生來開始。 7.心力衰竭的臨床研究通常剔除了那些伴有急性心肌梗