伊班膦酸鈉

替米沙坦片

本品主要成分為伊班膦酸鈉。

本品主要成份為替米沙坦。

四川青木制藥有限公司

海南賽立克藥業(yè)有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20113548

國(guó)藥準(zhǔn)字H20040459

1、本品用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。

用于治療原發(fā)性高血壓。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請(qǐng)閱讀具體藥物說(shuō)明書(shū)使用，或遵醫(yī)囑。 伊班膦酸鈉注射液：僅供靜脈使用，應(yīng)在醫(yī)院內(nèi)由專(zhuān)業(yè)醫(yī)護(hù)人員實(shí)施。 1、用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥：本品的推薦劑量為一次2mg，每3個(gè)月一次。取本品2mg稀釋于不含鈣離子的0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液250ml中緩慢靜脈滴注，時(shí)間不少于2小時(shí)?；颊弑仨氀a(bǔ)充鈣和維生素D（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】部分）。如果錯(cuò)過(guò)了一次滴注，在方便時(shí)應(yīng)該盡快補(bǔ)上。此后，從最后一次靜脈滴注之日起，應(yīng)該安排好每3個(gè)月靜脈滴注一次。 2、用于治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛：本品推薦劑量為4mg，每3-4周一次。取本品4mg稀釋于不含鈣離子的0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液500ml中緩慢靜脈滴注，時(shí)間不少于2小時(shí)。國(guó)外說(shuō)明書(shū)推薦的用法用量為一次6mg，稀釋于不含鈣離子的0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液100ml中靜脈滴注，時(shí)間不少于15分鐘。 3、用于治療惡性腫瘤引起的高鈣血癥：在用本品治療前應(yīng)適量給予0.9%氯化鈉溶液進(jìn)行水化治療。本品用量應(yīng)依據(jù)高血鈣的程度決定。推薦中度高鈣血癥患者（經(jīng)白蛋白糾正后血鈣3mmol/L）的平均天數(shù)為18-19天，給藥達(dá)6mg的患者，復(fù)發(fā)的平均天數(shù)為26天。 4、腎臟功能不全者用藥：國(guó)內(nèi)尚缺乏對(duì)腎臟功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，以下為國(guó)外臨床用藥劑量推薦（參見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】部分）。 （1）絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者：國(guó)外說(shuō)明書(shū)推薦的用法用量為一次3mg，在15-30秒內(nèi)靜脈注射，每3個(gè)月一次。對(duì)于輕度或中度腎臟功能不全者（肌酐清除率≥30ml/min）無(wú)須調(diào)整劑量，重度腎臟功能不全者（肌酐清除率＜30ml/min），因臨床研資料比較有限，不建議應(yīng)用伊班膦酸鈉注射液。 （2）高鈣血癥和惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者：肌酐清除率≥50CLcr＜80ml/min，劑量/輸注時(shí)間6mg/15min，輸注體積100ml。肌酐清除率≥30CLcr＜50ml/min，劑量/輸注時(shí)間4mg/1h，輸注體積500ml。肌酐清除率＜30ml/min，劑量/輸注時(shí)間2mg/1h輸注體積500ml。每3-4周一次；20.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液。 5、肝臟功能損害者用藥：無(wú)須調(diào)整劑量（參見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】部分）。

應(yīng)個(gè)體化給藥，常用初始劑量為40mg，一日1次，在20-80mg劑量范圍內(nèi)，替米沙坦的降壓療效與劑量有關(guān)，若用藥后未達(dá)到理想血壓可加大劑量，最大劑量為80mg。本品可與噻嗪類(lèi)利尿藥如氫氯噻嗪合用，此類(lèi)利尿藥與本品有協(xié)同降壓作用。因替米沙坦在用藥4至8周后才能發(fā)揮最大藥效，因此在考慮增加藥物劑量時(shí)需注意用藥時(shí)間。腎功能不全的病人：輕或中度腎功能損害的病人，服用本品不需調(diào)整劑量。替米沙坦不能通過(guò)血液透析消除。透析病人有可能發(fā)生體位性低血壓，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓。肝功能不全的病人：輕或中度肝功能不全的病人，本品每日用量不應(yīng)超過(guò)40mg。

1、對(duì)本品及輔料或其它雙膦酸鹽過(guò)敏者禁用。 2、未糾正的低血鈣者禁用。 3、兒童、孕婦及哺乳期婦女禁用。 4、嚴(yán)重腎功能不全者禁用。

超過(guò)3700例進(jìn)行了替米沙坦安全性評(píng)估，包括1900例治療超過(guò)6個(gè)月，1300例以上治療超過(guò)1年。不良反應(yīng)通常是輕微可自行恢復(fù)的，絕少數(shù)需停藥。在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，包括1041例以不同劑量(20-160mg)的替米沙坦治療12周以上，總不良反應(yīng)與安慰劑組相似。詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦服用直接作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物可導(dǎo)致胎兒和新生兒損害甚至死亡，故孕婦禁用替米沙坦。如果在用藥期間發(fā)現(xiàn)妊娠，應(yīng)盡快停藥。所有在宮內(nèi)與替米沙坦接觸過(guò)的新生兒應(yīng)密切觀察，保證足夠的尿量，防止高血鉀，監(jiān)測(cè)血壓，必要時(shí)采取適當(dāng)措施清除藥物。 動(dòng)物試驗(yàn)研究表明替米沙坦可出現(xiàn)在哺乳的大鼠乳汁中。目前還不清楚替米沙坦是否通過(guò)人類(lèi)乳汁排泄，考慮到對(duì)嬰兒有潛在的副作用，因此哺乳期婦女應(yīng)用本品要慎重。兒童用藥：兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。因此兒童患者慎用本品。老年用藥：目前臨床研究表明在老年病例與年輕病例在應(yīng)用本品的有效性和安全性上與年輕病例無(wú)差異，雖然有些老年人有個(gè)體差異。

1、惡性腫瘤引起的高鈣血癥的治療：在該適應(yīng)癥中進(jìn)行了對(duì)照臨床試驗(yàn)，按推薦劑量靜脈注射伊班膦酸鈉，治療后最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為體溫升高。個(gè)別患者報(bào)告了流感樣綜合征包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、骨痛和/或肌肉痛。大多數(shù)情況下，這些癥狀在數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)消失，無(wú)需特殊治療。 （1）代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙：常見(jiàn)：低鈣血癥。 （2）肌肉骨骼和結(jié)締組織疾?。撼Ｒ?jiàn)：骨痛不常見(jiàn)：肌肉痛。 （3）全身疾病和給藥部位反應(yīng)：非常常見(jiàn)：發(fā)熱。不常見(jiàn)：流感樣疾病、寒戰(zhàn)。 （4）已報(bào)告的頻率較低的其它反應(yīng)如下：免疫系統(tǒng)疾病：非常罕見(jiàn)：超敏反應(yīng)。皮膚和皮下組織疾病：非常罕見(jiàn)：血管神經(jīng)性水腫。呼吸系統(tǒng)，胸腔和縱膈疾?。悍浅：币?jiàn)：支氣管痙攣。 （5）對(duì)乙酰水楊酸過(guò)敏的哮喘患者在接受其它雙膦酸鹽治療時(shí)，可能誘發(fā)支氣管痙攣。 2、乳腺癌骨轉(zhuǎn)移相關(guān)事件的預(yù)防：伊班膦酸鈉在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中按照推薦劑量（6mg）進(jìn)行了與安慰劑的對(duì)照臨床試驗(yàn)。 （1）發(fā)生率高于安慰劑的常見(jiàn)不良反應(yīng)：感染和侵染：感染。內(nèi)分泌異常：甲狀旁腺功能障礙。神經(jīng)系統(tǒng)異常：頭痛、頭暈。味覺(jué)障礙（味覺(jué)反常）。眼部異常：白內(nèi)障。心臟疾?。菏鲗?dǎo)阻滯。呼吸系統(tǒng)，胸腔和縱隔疾病：咽炎。胃腸系統(tǒng)疾?。焊篂a、消化不良、嘔吐、胃腸道疼痛。皮膚皮下組織異常：皮膚病、瘀斑。骨骼肌肉和結(jié)締組織異常：肌痛、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)功能障礙、骨關(guān)節(jié)炎。全身性反應(yīng)：衰弱、流感樣癥狀外周水腫、口渴。檢查：γ-轉(zhuǎn)氨基酶升高、肌酐升高。 （2）其它較低頻率的不良反應(yīng)如下：不常見(jiàn)：感染和侵染：膀胱炎、陰道炎、口腔念珠菌感染。良性腫瘤和惡性腫瘤（包括囊腫和息肉）：良性的皮膚贅生物。血液和淋巴系統(tǒng)：貧血、惡液質(zhì)。新陳代謝和營(yíng)養(yǎng)異常：低磷血癥。精神絮亂：睡眠障礙、焦慮、情緒不穩(wěn)定。神經(jīng)系統(tǒng)異常：腦血管疾病、神經(jīng)根損害、健忘癥、偏頭痛、神經(jīng)痛、過(guò)度緊張、感覺(jué)過(guò)敏、口周感覺(jué)異常、嗅覺(jué)異常。耳和內(nèi)耳異常：耳聾。心臟疾病：心肌缺血、心血管疾病、心悸。血管疾?。焊哐獕骸⒘馨退[、靜脈曲張。呼吸系統(tǒng)，胸腔和縱隔疾?。悍嗡[、喘鳴。胃腸系統(tǒng)疾?。耗c胃炎、吞咽困難、胃炎、口腔潰瘍、唇炎。肝膽疾?。耗懯Y。皮膚和皮下組織異常：皮疹、脫發(fā)。腎和泌尿系統(tǒng)異常：尿潴留、腎囊腫。生殖系統(tǒng)和乳腺疾?。号枨惶弁?。全身和給藥部位異常：低體溫。檢查：血液堿性磷酸酶升高、體重降低。損傷，中毒及醫(yī)療處置并發(fā)癥：損傷、注射部位疼痛。

1、警告：伊班膦酸鈉注射液與其它雙膦酸鹽一樣，靜脈應(yīng)用時(shí)可能引起一過(guò)性血鈣降低。伊班膦酸鈉注射液僅供靜脈使用，注意不得動(dòng)脈內(nèi)使用或注射于靜脈間組織內(nèi)，否則可能引起組織損傷。除靜脈外，伊班膦酸鈉注射液不能經(jīng)其它途徑使用。伊班膦酸鈉注射液非靜脈用藥的安全性和療效尚不清楚。未研究輸注本品對(duì)司機(jī)及操作機(jī)器者的反應(yīng)能力及警覺(jué)性或認(rèn)知功能的影響。 2、全身性：在使用伊班膦酸鈉注射液前，必須先糾正低血鈣、維生素D缺乏癥和其它骨和礦物質(zhì)代謝失衡的情況。足量攝入維生素D和鈣制劑是非常重要的。對(duì)無(wú)法從飲食中足量攝取的患者，應(yīng)考慮鈣和/或維生素D治療，可能出現(xiàn)低鈣血癥的患者，血清鈣水平應(yīng)相應(yīng)校正。 3、腎損傷：靜脈應(yīng)用雙膦酸鹽藥物可能引起腎毒性，表現(xiàn)為腎功能減退（例如：血清肌酐升高），極罕見(jiàn)的有腎功衰竭。臨床研究沒(méi)有證據(jù)顯示長(zhǎng)期使用伊班膦酸鈉可導(dǎo)致腎功能衰竭的證據(jù)，嚴(yán)重腎毒性?xún)H見(jiàn)于其它靜脈用雙膦酸鹽藥物。然而，患者使用伊班膦酸鈉注射液前，應(yīng)先檢測(cè)血清肌酐水平，患者伴有腎臟疾病或其它疾病需要使用對(duì)腎臟有潛在毒性的藥物時(shí)應(yīng)慎重考慮。治療期間密切監(jiān)測(cè)其腎功能，血清鈣，磷和鎂離子濃度。發(fā)現(xiàn)腎功能衰退時(shí)，請(qǐng)停止使用伊班膦酸鈉注射液。伊班膦酸鈉注射液不宜給嚴(yán)重腎功能不全的患者使用（例如：患者血清肌酐>200μmol/L或者肌酐清除率<30ml/min）。 4、下頜骨壞死：下頜骨壞死在接受雙膦酸鹽治療的患者中已有報(bào)道。多數(shù)病例來(lái)自于接受齒科治療的癌癥患者，但部分來(lái)自于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥或其它疾病的患者。已知下頜骨壞死的危險(xiǎn)因素包括癌癥，伴隨治療（如化療、放療、皮質(zhì)類(lèi)固醇激素）及伴隨疾病（如貧血、感染、已有齒科疾?。６鄶?shù)報(bào)道病例來(lái)自于靜脈注射雙膦酸鹽的患者，少數(shù)來(lái)自于接受口服藥物治療的患者。在治療期間，這些患者應(yīng)盡可能避免進(jìn)行有創(chuàng)齒科手術(shù)。對(duì)于在雙磷鹽治療期間發(fā)生下頜骨壞死患者，齒科手術(shù)可能導(dǎo)致病情惡化，對(duì)需要進(jìn)行齒科手術(shù)的患者，目前尚無(wú)資料表明中斷雙磷鹽治療是否能夠降低下頜骨壞死的危險(xiǎn)。主治醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體的受益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)進(jìn)行臨床判斷，指導(dǎo)每個(gè)患者治療。 5、肌肉骨骼痛：在已批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽藥物上市后獲得的經(jīng)驗(yàn)中，雙膦酸鹽藥物可引起嚴(yán)重的骨關(guān)節(jié)和/或肌肉疼痛，但這種情況并不常見(jiàn)。此類(lèi)藥物也包括伊班膦酸鈉注射液。多數(shù)見(jiàn)于絕經(jīng)后婦女，癥狀出現(xiàn)的時(shí)間從用藥后一天至數(shù)月。停藥后，多數(shù)患者癥狀會(huì)消失。再次使用同一種或另外雙膦酸鹽藥物，可使癥狀復(fù)發(fā)。 6、患者須知：伊班膦酸鈉注射液，需每3個(gè)月使用一次，如果錯(cuò)過(guò)注射的時(shí)間，盡快重新安排注射，注射完成后，以此時(shí)間每3個(gè)月使用一次，不要比每3個(gè)月更多頻次地注射伊班膦酸鈉，同時(shí)患者需補(bǔ)充鈣劑和維生素D。 7、其它：由于缺乏臨床臨床資料，有嚴(yán)重肝臟疾?。ǜ喂δ懿蝗r(shí)不應(yīng)按上述推薦劑量給藥。有心衰危險(xiǎn)性的患者應(yīng)避免過(guò)多的液體補(bǔ)充。本品不得與其它種類(lèi)雙膦酸鹽類(lèi)藥物合并使用。 8、孕婦及哺乳期婦女用藥：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究提示：大鼠給予伊班膦酸鈉顯示有生殖毒性，靜脈給藥后乳汁中存在低濃度的伊班膦酸鈉，尚無(wú)孕婦和哺乳期婦女使用伊班膦酸鈉注射液的充分臨床資料，對(duì)人類(lèi)的潛在危險(xiǎn)尚不明確，孕婦和哺乳期婦女禁用。 9、兒童用藥：在兒科患者中的安全性和有效性尚未建立，故不推薦18歲以下患者使用。 10、老年用藥：國(guó)外臨床研究（DIVA研究）顯示：在接受3個(gè)月3mg伊班膦酸鈉靜脈注射為期1年的患者中，51%的患者年齡在65歲以上，沒(méi)有觀察到這些患者在療效和安全性上與年齡較低患者之間存在差異，但不排除一些老齡個(gè)體會(huì)更加敏感。 11、藥物過(guò)量：伊班膦酸鈉注射液上市前研究沒(méi)有藥物過(guò)量的病例報(bào)告，臨床研究顯示，高劑量伊班膦酸鈉的毒性作用主要表現(xiàn)為肝和腎毒性，因此藥物過(guò)量時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)肝腎功能。靜脈過(guò)量使用可能導(dǎo)致低鈣血癥，低磷血癥和低鎂血癥，可分別靜脈給予葡萄糖酸鈣，磷酸鈉和磷酸鉀，硫酸鎂進(jìn)行糾正。過(guò)量給藥后透析治療應(yīng)在2小時(shí)以?xún)?nèi)進(jìn)行，否則將起不到有利作用。

1、低血容量病人需進(jìn)行糾正或嚴(yán)密觀察下使用替米沙坦片。 2、肝功能損傷：替米沙坦的排泄主要是通過(guò)膽汁分泌，膽汁淤阻或肝功能不全的病人清除率下降，這些病人應(yīng)慎用替米沙坦。當(dāng)調(diào)整的劑量低于40mg時(shí)，需考慮更換藥物。 3、腎功能損傷：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制作用可能引起個(gè)別易感病人的腎功能改變。當(dāng)病人腎功能與RAAS有關(guān)時(shí)(如病人發(fā)生充血性心衰時(shí))，以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑治療時(shí)可引起少尿和/或進(jìn)展性氮質(zhì)血癥，偶見(jiàn)急性腎衰和/或死亡。病人接受替米沙坦治療時(shí)可能出現(xiàn)相似情況。 單側(cè)或雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄病人應(yīng)用ACEI治療的研究表明，患者血清肌酐或血尿素氮水平升高。尚無(wú)單側(cè)或雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄病人長(zhǎng)期使用替米沙坦片治療的數(shù)據(jù)，病人接受替米沙坦治療時(shí)可能出現(xiàn)與ACEI相似的情況。