富馬酸比索洛爾

艾度硫酸酯酶β注射液

本品主要成分為富馬酸比索洛爾。

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 輔料:磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉，氯化鈉，聚山梨酯20，注射用水適量。

四川青木制藥有限公司

北?？党?北京)醫(yī)藥科技有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20056528

國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20200022

本品用于治療高血壓、冠心?。ㄐ慕g痛）、伴有心室收縮功能減退的中度至重度慢性穩(wěn)定性心力衰竭。在使用本品前，需要遵醫(yī)囑接受ACE抑制劑、利尿劑和選擇性使用強(qiáng)心苷類藥物治療。

用于確診的黏多糖貯積癥Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特綜合征）患者的酶替代治療。本品尚未在38個(gè)月齡以下兒童中開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請(qǐng)閱讀具體藥物說(shuō)明書使用，或遵醫(yī)囑。 富馬酸比索洛爾膠囊： 1、本品需按照醫(yī)生處方使用。通常每日一次，每次5mg。輕度高血壓患者可以從2.5mg開(kāi)始治療。如果效果均不明顯，劑量可增至每日一次，每次10mg。 2、本品劑量應(yīng)該根據(jù)個(gè)體情況進(jìn)行調(diào)整，應(yīng)特別注意脈搏和治療效果。 3、本品宜長(zhǎng)期用藥。無(wú)醫(yī)囑不可改變本藥的劑量，也不宜中止服藥。如需停藥時(shí)，應(yīng)逐漸停用，不可突然中斷。缺血性心臟病患者尤需特別注意。 4、肝腎功能不全者：輕—中度肝、腎功能不全的患者通常不需要調(diào)整劑量。晚期腎衰（肌肝清除率＜20ml/min）和嚴(yán)重肝功能異常的患者，每日劑量不得超過(guò)10mg（注：規(guī)格5mg的每次2粒、規(guī)格10mg的每次1粒）。 5、腎透析患者使用比索洛爾的經(jīng)驗(yàn)較少，但也沒(méi)有證據(jù)表明該類患者的劑量應(yīng)該調(diào)整。 富馬酸比索洛爾片： 1、對(duì)于所有適應(yīng)癥：應(yīng)在早晨并可以在進(jìn)餐時(shí)服用本品。用水整片送服，不應(yīng)咀嚼。本品需按照醫(yī)生處方使用。 2、高血壓或心絞痛的治療：通常每日一次，每次5mg富馬酸本品。輕度高血壓患者可以從2.5mg富馬酸本品開(kāi)始治療。如果效果均不明顯，劑量可增至每日一次，每次10mg富馬酸本品。本品劑量應(yīng)該根據(jù)個(gè)體情況進(jìn)行調(diào)整，應(yīng)特別注意脈搏和治療效果。本品宜長(zhǎng)期用藥。無(wú)醫(yī)囑不可改變本藥的劑量，也不宜中止服藥。如需停藥時(shí)，應(yīng)逐漸停用，不可突然中斷。缺血性心臟病患者尤需特別注意。 3、慢性穩(wěn)定性心力衰竭的治療：開(kāi)始治療時(shí)患者病情必須穩(wěn)定（無(wú)急性衰竭）。慢性心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療包括一種ACEI（或當(dāng)對(duì)ACEI不耐受時(shí)使用血管緊張素受體阻滯劑）、β-受體阻滯劑、利尿劑，以及適當(dāng)使用強(qiáng)心甙類藥物。本品治療慢性穩(wěn)定性心力衰竭需要經(jīng)過(guò)特殊的劑量滴定期。建議在有治療慢性心力衰竭經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用本品。本品治療慢性心力衰竭必須首先經(jīng)過(guò)下文所描述的劑量滴定期。使用本品治療慢性穩(wěn)定性心力衰竭應(yīng)從低劑量開(kāi)始，按以下方案逐漸增加劑量： （1）1.25mg，每日1次，用藥1周。 （2）如果耐受性良好，則增加至2.5mg，每日1次，繼續(xù)用藥1周。 （3）如果耐受性良好，則增加至3.75mg，每日1次，繼續(xù)用藥1周。 （4）如果耐受性良好，則增加至5mg，每日1次，繼續(xù)用藥4周。 （5）如果耐受性良好，則增加至7.5mg，每日1次，繼續(xù)用藥4周 （6）如果耐受性良好，則增加至10mg，每日1次，作為維持治療。 最大劑量為10mg，每日1次。建議在首次服用后及劑量遞增期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征（血壓、心率）、傳導(dǎo)阻滯和心力衰竭惡化的癥狀。 4、劑量調(diào)整：如果出現(xiàn)暫時(shí)的心力衰竭惡化、低血壓或心動(dòng)過(guò)緩，建議重新考慮合并用藥的劑量。當(dāng)病情穩(wěn)定后考慮重新開(kāi)始本品治療和或上調(diào)本品劑量。使用本品治療慢性穩(wěn)定性心力衰竭應(yīng)長(zhǎng)期用藥。若沒(méi)有醫(yī)師指導(dǎo)，不得突然停藥或變更劑量，因?yàn)榭赡軐?dǎo)致暫時(shí)的病情惡化。尤其對(duì)于伴有缺血性心臟病患者不得突然停藥。如果需要停藥，建議逐步降低劑量。 5、特殊人群： （1）輕、中度肝、腎功能不全的患者：通常不需要調(diào)整劑量。嚴(yán)重腎功能衰竭（肌酐清除率<20ml/min）和嚴(yán)重肝功能異常的患者，每日劑量不得超過(guò)10mg。腎透析患者使用本品的經(jīng)驗(yàn)較少，但也沒(méi)有證據(jù)表明該類患者的劑量需要調(diào)整。 慢性穩(wěn)定性心力衰竭的治療：尚無(wú)本品治療慢性心力衰竭并伴有肝、腎功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。此類患者的劑量遞增應(yīng)特別謹(jǐn)慎。 （2）老年患者：不需要?jiǎng)┝空{(diào)整。

1.推薦劑量 Hunterase的推薦劑量方案為0.5mg/kg體重，每周一次靜脈輸注。Hunterase是一種靜脈注射濃縮液，使用前須采用100 mL 0.9％氯化鈉注射液稀釋。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取體積為3.0 mL,僅供一次性使用。 建議使用配備0.2微米(um)過(guò)濾器的輸液器。 應(yīng)在1-3小時(shí)內(nèi)完成總體積輸注。如果發(fā)生輸液反應(yīng)，患者可能需要延長(zhǎng)輸注時(shí)間，但是，輸注時(shí)間不應(yīng)超過(guò)8小時(shí)。在輸注開(kāi)始前15分鐘內(nèi)，初始輸注速率應(yīng)為8 mL/hr。如果輸注的耐受性良好，可每15分鐘增加8 mL/hr，以在規(guī)定時(shí)間內(nèi)給予全部藥液量。但是，輸注速率不得超過(guò)100 mL/hr。如果發(fā)生輸液反應(yīng)，根據(jù)臨床判斷，可以減慢輸注速率和/或暫停輸注，或停止輸注。Hunterase不應(yīng)在輸液管內(nèi)與其他產(chǎn)品同時(shí)進(jìn)行輸注。 2.制備和給藥說(shuō)明 使用無(wú)菌技術(shù)，Hunterase應(yīng)由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行制備和給藥。 根據(jù)患者的體重和0.5mg/kg推薦劑量確定應(yīng)給予的Hunterase總體積和所需藥瓶數(shù)量。 患者體重(kg) x0.5 mg

有以下情況之一者，禁用本品： 1、急性心衰或處于心衰失代償期需用靜注正性肌力藥物治療的患者。 2、心源性休克患者。 3、二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯者（無(wú)心臟起搏器）。 4、病竇綜合癥患者。 5、竇房阻滯者。 6、心動(dòng)過(guò)緩者，治療開(kāi)始時(shí)心率少于60次/分鐘。 7、血壓過(guò)低者（收縮壓低于100mmHg）。 8、嚴(yán)重支氣管哮喘或嚴(yán)重慢性肺梗阻的患者。 9、外周動(dòng)脈阻塞型疾病晚期和雷諾氏綜合征患者。 10、未經(jīng)治療的嗜鉻細(xì)胞瘤患者。 11、代謝性酸中毒患者。 12、已知對(duì)比索洛爾及其衍生物或本品任何成份過(guò)敏的患者。

以下內(nèi)容包括本品臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)、免疫原性、.上市 后不良反應(yīng)以及同類藥品的不良反應(yīng)4個(gè)部分。 由于臨床試驗(yàn)是在各種不同條件下進(jìn)行的，因此觀察到的某種藥物臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與其它藥物臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率相比較，可能也不能反映臨床實(shí)踐中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率。 1.本品臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng) 截至目前，本品進(jìn)行了3項(xiàng)臨床試驗(yàn)，每周一次接受Hunterase治療的患者在臨床試驗(yàn)期間發(fā)生的所有不良反應(yīng)如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn):_對(duì)31名6至35歲并患有MPSⅡ的男性患者進(jìn)行了一項(xiàng)為期24周、單盲、活性藥物對(duì)照的Hunterase 臨床試驗(yàn)。31名患者均為既往接受過(guò)酶替代治療的韓國(guó)人，所有受試者隨機(jī)分配至三個(gè)試驗(yàn)組(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受試者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受試者；以及活性對(duì)照藥Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受試者)。該試驗(yàn)中，Hunterase的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)(發(fā)生率)分別為: 0.5 mg/kg組發(fā)生蕁麻疹1例(10％)，瘙癢1例(10％)，病情

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖貯積癥Ⅱ 型患者中開(kāi)展臨床試驗(yàn)，尚不清楚對(duì)人體的潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此除非有明確的必要性，否則妊娠期間不建議使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可經(jīng)人乳汁分泌，本品應(yīng)慎用于哺乳期女性。

1、神經(jīng)系統(tǒng)：服藥初期，偶見(jiàn)輕微疲倦、頭暈、頭痛、出汗、睡眠異常、多夢(mèng)及精神紊亂等中樞神經(jīng)紊亂的癥狀。這些癥狀通常很輕，一般在開(kāi)始服藥后1-2周自然減退。 2、眼睛：少見(jiàn)視覺(jué)障礙，淚液分泌減少，結(jié)膜炎。 3、耳鼻咽喉：少見(jiàn)聽(tīng)覺(jué)損害，過(guò)敏性鼻炎。 4、心血管系統(tǒng)：直立型低血壓、偶見(jiàn)脈搏緩慢（心動(dòng)過(guò)緩）、房室傳導(dǎo)阻滯、心衰加重、胸痛。偶有麻刺感或四肢發(fā)冷感覺(jué)，在極少情況下，會(huì)導(dǎo)致肌肉無(wú)力，肌肉痙攣。對(duì)間隙性跛行或雷諾現(xiàn)象的病人，服藥初期，病情可能加重。 5、呼吸道：有支氣管哮喘或呼吸道阻塞病史的患者，可引起支氣管痙攣。 6、胃腸道：偶爾會(huì)出現(xiàn)胃腸功能紊亂，如腹瀉、便秘、惡心、腹痛等。 7、骨骼肌系統(tǒng)：偶見(jiàn)肌肉無(wú)力，肌肉痙攣，一個(gè)或多個(gè)關(guān)節(jié)?。▎位蚨嚓P(guān)節(jié)炎）。 8、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛、背/頸部痛、肌肉痙攣、抽動(dòng)/震顫。 9、皮膚：僅在極少數(shù)情況下會(huì)有皮膚反應(yīng)（如紅斑、瘙癢、出汗和皮疹）?？赡芤鸹蚣又仄ぐ_，或?qū)е缕ぐ_樣疹，脫發(fā)。 10、泌尿生殖器官：極少數(shù)情況可能引起性功能障礙。 11、肝臟：肝酶（ALAT，ASAT）升高，肝炎。 12、代謝：可能導(dǎo)致糖尿病患者的糖耐量降低，掩蓋低血糖的表現(xiàn)（如心跳加快）。個(gè)別病例觀察到甘油三酯水平升高。

藥理作用 黏多糖貯積癥Ⅱ型(MPS Ⅱ，也稱亨特綜合征)是一種X染色體連鎖隱性疾病，由溶酶體酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多種細(xì)胞的溶酶體中逐漸積累，導(dǎo)致細(xì)胞充血、器官腫大、組織破壞及系統(tǒng)功能障礙。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供細(xì)胞溶酶體攝取，該酶寡糖鏈上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可與細(xì)胞表面的M6P受體結(jié)合，進(jìn)入細(xì)胞溶酶體分解代謝積累的GAG。 毒理研究 遺傳毒性 尚未開(kāi)展艾度硫酸酯酶β的遺傳毒性試驗(yàn)。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次靜脈注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以體表面積計(jì)算,約為人體推薦周劑量的1.6 倍)，對(duì)雄性大鼠的生育力未見(jiàn)明顯影響。尚未在雌性動(dòng)物中開(kāi)展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性試驗(yàn)。 致癌性尚未開(kāi)展艾度硫酸酯酶β的長(zhǎng)期致癌性試驗(yàn)。

1、和其它β-受體阻滯劑一樣，本品可能增加機(jī)體對(duì)過(guò)敏原的敏感性和加重過(guò)敏反應(yīng)，此時(shí)腎上腺素治療不一定會(huì)產(chǎn)生預(yù)期的治療效果。 2、患有牛皮癬或有牛皮癬家族史的病人，只是在慎重考慮利弊之后，方可決定是否應(yīng)用β-受體阻滯劑（如富馬酸比索洛爾膠囊）。 3、嗜鉻細(xì)胞瘤患者僅在使用α-受體阻滯劑后才能服用本品進(jìn)行治療。 4、使用本品治療可能掩蓋甲狀腺毒癥的癥狀。 5、支氣管哮喘和其它慢性肺梗阻患者使用本品時(shí)可能會(huì)引起相應(yīng)的癥狀，所以應(yīng)該同時(shí)給予支氣管擴(kuò)張治療。哮喘患者使用本品偶見(jiàn)呼吸道阻力增加，因此應(yīng)增加β2-受體激動(dòng)劑的劑量。 6、有以下情況之一者，在使用本品時(shí)應(yīng)特別注意： （1）心衰（用比索洛爾治療慢性心衰必須先從特殊的劑量遞增期開(kāi)始[詳見(jiàn)比索洛爾用于充血性心衰的說(shuō)明書]）。 （2）支氣管痙攣（支氣管哮喘、呼吸道梗阻疾病）。 （3）與吸入性麻醉劑合用時(shí)。 （4）糖尿病患者血糖水平波動(dòng)較大時(shí)，可能會(huì)掩蓋低血糖癥狀。 （5）嚴(yán)格禁食。 （6）有嚴(yán)重過(guò)敏史。 （7）正在進(jìn)行脫敏治療。 （8）一度房室傳導(dǎo)阻滯。 （9）變異型心絞痛。 （10）外周動(dòng)脈阻塞型疾?。òY狀可能加重，特別是在治療開(kāi)始時(shí)）。 7、除非特別指明，否則使用本品進(jìn)行治療時(shí)不得突然停藥。 8、由于本品的降壓作用存在個(gè)體差異，應(yīng)用本品可能會(huì)減弱病人駕車或操縱機(jī)器的能力。尤其在開(kāi)始服藥、增加劑量以及與酒精同服時(shí)更應(yīng)注意。

輸液相關(guān)反應(yīng) Hunterase給藥的患者可能發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)。最常見(jiàn)的輸液相關(guān)反應(yīng)大多數(shù)為輕中度，包括皮膚反應(yīng)(蕁麻疹、皮疹、瘙癢)、發(fā)熱、頭痛、高血壓和潮紅。通過(guò)減慢輸注速率、中斷輸注或給予藥物(抗組胺藥和/或皮質(zhì)類固醇)可以治療或改善輸液相關(guān)反應(yīng)。 速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)和超敏反應(yīng) 在Hunterase臨床試驗(yàn)及應(yīng)用中尚未觀察到危及生命的嚴(yán)重速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，但在輸注Hunterase的同類藥物期間觀察到一-些患者發(fā)生危及生命的嚴(yán)重速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，反應(yīng)包括呼吸窘迫、缺氧、低血壓、驚厥發(fā)作和/或血管性水腫。由于可能發(fā)生輸注期間嚴(yán)重速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，因此輸注Hunterase時(shí)應(yīng)準(zhǔn)備好隨時(shí)可用的適當(dāng)醫(yī)療支持措施。如發(fā)生輸注期間嚴(yán)重速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，則后續(xù)輸注應(yīng)在輸注前或期間通過(guò)使用抗組胺藥和/或皮質(zhì)類固醇、減緩Hunterase輸注速率和/或提前停用Hunterase (如果出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀)進(jìn)行管理。 與給藥相關(guān)的急性呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥 呼吸功能受損或急性呼吸道疾病患者因輸液反應(yīng)而發(fā)生危及生命的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)可能更高。 急性心肺功能衰竭風(fēng)險(xiǎn) 在Hunterase臨床試驗(yàn)及上市應(yīng)用中尚未發(fā)現(xiàn)急性心