碘克沙醇注射液

艾度硫酸酯酶β注射液

本品主要成分為碘克沙醇。

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 輔料:磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉，氯化鈉，聚山梨酯20，注射用水適量。

北京北陸藥業(yè)股份有限公司

北海康成(北京)醫(yī)藥科技有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20153001

國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20200022

X線對(duì)比劑，用于成人的心血管造影、腦血管造影、外周動(dòng)脈造影、腹部血管造影、尿路造影以及CT增強(qiáng)檢查；兒童心血管造影、尿路造影和CT增強(qiáng)檢查。

用于確診的黏多糖貯積癥Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特綜合征）患者的酶替代治療。本品尚未在38個(gè)月齡以下兒童中開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

給藥劑量取決于檢查的類(lèi)型、年齡、體重、心輸出量和病人全身情況及所使用的技術(shù)。通常使用的碘濃度和用量與其它當(dāng)今使用的含碘X線對(duì)比劑相似，但在一些研究中使用較低碘濃度的碘克沙醇注射液也得到足夠的診斷信息。與其它對(duì)比劑一樣，在給藥前后應(yīng)給病人充足的水分。下列推薦的劑量可作為指導(dǎo)，用于動(dòng)脈內(nèi)注射的單次劑量，可重復(fù)使用。 1、兩種規(guī)格都有文獻(xiàn)記載，但是多數(shù)病例推薦使用270mgl/ml。 2、在高劑量的尿路造影中可以使用較高劑量。 3、老年人：與其他成年人劑量相同。

1.推薦劑量 Hunterase的推薦劑量方案為0.5mg/kg體重，每周一次靜脈輸注。Hunterase是一種靜脈注射濃縮液，使用前須采用100 mL 0.9％氯化鈉注射液稀釋。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取體積為3.0 mL,僅供一次性使用。 建議使用配備0.2微米(um)過(guò)濾器的輸液器。 應(yīng)在1-3小時(shí)內(nèi)完成總體積輸注。如果發(fā)生輸液反應(yīng)，患者可能需要延長(zhǎng)輸注時(shí)間，但是，輸注時(shí)間不應(yīng)超過(guò)8小時(shí)。在輸注開(kāi)始前15分鐘內(nèi)，初始輸注速率應(yīng)為8 mL/hr。如果輸注的耐受性良好，可每15分鐘增加8 mL/hr，以在規(guī)定時(shí)間內(nèi)給予全部藥液量。但是，輸注速率不得超過(guò)100 mL/hr。如果發(fā)生輸液反應(yīng)，根據(jù)臨床判斷，可以減慢輸注速率和/或暫停輸注，或停止輸注。Hunterase不應(yīng)在輸液管內(nèi)與其他產(chǎn)品同時(shí)進(jìn)行輸注。 2.制備和給藥說(shuō)明 使用無(wú)菌技術(shù)，Hunterase應(yīng)由專(zhuān)業(yè)醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行制備和給藥。 根據(jù)患者的體重和0.5mg/kg推薦劑量確定應(yīng)給予的Hunterase總體積和所需藥瓶數(shù)量。 患者體重(kg) x0.5 mg

未經(jīng)控制癥狀的甲亢患者及既往對(duì)本品有嚴(yán)重不良反應(yīng)史的患者。

以下內(nèi)容包括本品臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)、免疫原性、.上市 后不良反應(yīng)以及同類(lèi)藥品的不良反應(yīng)4個(gè)部分。 由于臨床試驗(yàn)是在各種不同條件下進(jìn)行的，因此觀察到的某種藥物臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與其它藥物臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率相比較，可能也不能反映臨床實(shí)踐中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率。 1.本品臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng) 截至目前，本品進(jìn)行了3項(xiàng)臨床試驗(yàn)，每周一次接受Hunterase治療的患者在臨床試驗(yàn)期間發(fā)生的所有不良反應(yīng)如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn):_對(duì)31名6至35歲并患有MPSⅡ的男性患者進(jìn)行了一項(xiàng)為期24周、單盲、活性藥物對(duì)照的Hunterase 臨床試驗(yàn)。31名患者均為既往接受過(guò)酶替代治療的韓國(guó)人，所有受試者隨機(jī)分配至三個(gè)試驗(yàn)組(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受試者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受試者；以及活性對(duì)照藥Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受試者)。該試驗(yàn)中，Hunterase的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)(發(fā)生率)分別為: 0.5 mg/kg組發(fā)生蕁麻疹1例(10％)，瘙癢1例(10％)，病情

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖貯積癥Ⅱ 型患者中開(kāi)展臨床試驗(yàn)，尚不清楚對(duì)人體的潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此除非有明確的必要性，否則妊娠期間不建議使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可經(jīng)人乳汁分泌，本品應(yīng)慎用于哺乳期女性。

下面列舉了使用本品進(jìn)行放射學(xué)檢查而可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)。與含碘對(duì)比劑有關(guān)的不良反應(yīng)本質(zhì)上一般部為輕到中度且為暫時(shí)性的，非離子型對(duì)比劑的不良反應(yīng)要比離子型對(duì)比劑更少。重度反應(yīng)和致死反應(yīng)非常罕見(jiàn)。 1、常見(jiàn)的不良反應(yīng)為輕度的感覺(jué)異常，如熱感或冷感。外周血管造影常會(huì)引起熱感（發(fā)病率＞1：10），而遠(yuǎn)端疼痛偶爾發(fā)生（發(fā)病率＜1：10，但＞l：100）。腹部不適／疼痛非常罕見(jiàn)（發(fā)病率＜1：1000），胃腸逆反應(yīng)如惡心、嘔吐也很少見(jiàn)（發(fā)病率＜1：100，但＞1：1000）。 2、過(guò)敏反應(yīng)偶爾發(fā)生，通常表現(xiàn)為輕度的呼吸道和皮膚反應(yīng)。如呼吸困難、皮疹、紅斑、蕁麻疹、瘙癢和血管性水腫，它們可在注射后立即出現(xiàn)也可在幾天后出現(xiàn)?？赡馨l(fā)生低血壓或發(fā)熱。曾有報(bào)道發(fā)生嚴(yán)重甚至毒性皮膚反應(yīng)。嚴(yán)重的反應(yīng)如喉頭水腫、支氣管痙攣或肺水腫和過(guò)敏樣休克非常罕見(jiàn)。過(guò)敏樣反應(yīng)的發(fā)生可能與劑量和用藥途徑無(wú)關(guān)，嚴(yán)重反應(yīng)的最初癥狀可能僅是輕微的過(guò)敏癥狀，必須馬上停止繼續(xù)使用對(duì)比劑，必要時(shí)應(yīng)立即通過(guò)靜脈給藥進(jìn)行相應(yīng)的治療。使用β受體阻滯劑的病人其過(guò)敏反應(yīng)的癥狀可能不典型，容易誤為迷走神經(jīng)反應(yīng)。 3、迷走神經(jīng)反應(yīng)可引起低血壓和心律過(guò)緩，很少見(jiàn)。 4、碘中毒或“碘中毒性腮腺炎”是一種罕見(jiàn)的與使用碘對(duì)比劑有關(guān)的并發(fā)癥。表現(xiàn)為腮腺的腫脹和觸痛，可持續(xù)奎檢查后10天。短暫性血清肌酐上升也很常見(jiàn)，但通常無(wú)臨床意義。腎功能衰竭非常罕見(jiàn)，不過(guò)在高危病人組有致死病例的報(bào)道。 5、冠脈、腦或腎動(dòng)脈注射后會(huì)引起動(dòng)脈痙攣并導(dǎo)致局部缺血。 6、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)非常罕見(jiàn)，它們可為頭痛、眩暈、癲癇發(fā)作或短暫性運(yùn)動(dòng)或感覺(jué)障礙。偶可在隨訪的CT掃描時(shí)見(jiàn)到對(duì)比劑通過(guò)血腦屏障為腦皮質(zhì)攝取，有時(shí)可伴短暫性意識(shí)模糊或皮層盲。 7、心臟并發(fā)癥如心律紊亂、心功能減退或心肌缺血都很少見(jiàn)。 8、可能發(fā)生高血壓。 9、靜脈造影后的血栓性靜脈炎和靜脈內(nèi)血栓形成很少見(jiàn)。曾有極個(gè)別關(guān)節(jié)痛的病例報(bào)道?？赡馨l(fā)生嚴(yán)重的呼吸道癥狀和征兆（包括呼吸困難，支氣管痙攣，喉痙攣，非心源性肺水腫）和咳嗽。

藥理作用 黏多糖貯積癥Ⅱ型(MPS Ⅱ，也稱(chēng)亨特綜合征)是一種X染色體連鎖隱性疾病，由溶酶體酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多種細(xì)胞的溶酶體中逐漸積累，導(dǎo)致細(xì)胞充血、器官腫大、組織破壞及系統(tǒng)功能障礙。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供細(xì)胞溶酶體攝取，該酶寡糖鏈上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可與細(xì)胞表面的M6P受體結(jié)合，進(jìn)入細(xì)胞溶酶體分解代謝積累的GAG。 毒理研究 遺傳毒性 尚未開(kāi)展艾度硫酸酯酶β的遺傳毒性試驗(yàn)。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次靜脈注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以體表面積計(jì)算,約為人體推薦周劑量的1.6 倍)，對(duì)雄性大鼠的生育力未見(jiàn)明顯影響。尚未在雌性動(dòng)物中開(kāi)展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性試驗(yàn)。 致癌性尚未開(kāi)展艾度硫酸酯酶β的長(zhǎng)期致癌性試驗(yàn)。

1、使用非離子型對(duì)比劑的一般注意事項(xiàng) （1）有過(guò)敏、哮喘和對(duì)含碘制劑有過(guò)不良反應(yīng)的需特別注意。對(duì)這些病例可考慮使用預(yù)防用藥，如類(lèi)固醇，H1，H2組胺受體拮抗劑等。 （2）使用本品后發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較小。但是，含碘對(duì)比劑可激發(fā)過(guò)敏樣反應(yīng)或其它過(guò)敏反應(yīng)的表現(xiàn)。因此應(yīng)預(yù)先進(jìn)行急救措施的訓(xùn)練并預(yù)備必須的搶救藥物和器械以應(yīng)付可能出現(xiàn)的嚴(yán)重反應(yīng)。在整個(gè)X線檢查過(guò)程中應(yīng)始終使用內(nèi)置插管或?qū)Ч芤员３朱o脈輸液通路暢通。 （3）鑒于預(yù)試驗(yàn)對(duì)由非離子型對(duì)比劑引起的過(guò)敏反應(yīng)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性極低，以及預(yù)試驗(yàn)本身也可能導(dǎo)致嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，因此不建議采用預(yù)試驗(yàn)來(lái)預(yù)測(cè)碘過(guò)敏反應(yīng)。 （4）在體外試驗(yàn)中，非離子型對(duì)比劑對(duì)凝血系統(tǒng)的影響較離子型對(duì)比劑輕。在施行血管造影術(shù)時(shí)，應(yīng)十分小心在血管內(nèi)的技術(shù)操作，不時(shí)地用肝素化的生理鹽水灌洗導(dǎo)管以減少與操作技術(shù)相關(guān)的血栓形成和栓塞。 （5）在用對(duì)比劑前后必須保證病人體內(nèi)有足夠的水分。這一點(diǎn)尤其適合患有多發(fā)性骨髓瘤、糖尿病、腎功能不全的病人及嬰幼兒和老年人。小于1歲的嬰兒．特別是新生兒易引起電解質(zhì)紊亂和血液動(dòng)力學(xué)失調(diào)。 （6）對(duì)有嚴(yán)重心臟病和肺動(dòng)脈高壓的病人需特別注意。因?yàn)樗麄円装l(fā)展為血液動(dòng)力學(xué)失調(diào)和心律失常。 （7）有急性腦病，腦瘤，或癲癇病史的病人要預(yù)防癲癇發(fā)作并需特別注意。另外，酗酒及藥物成癮者其癲癇發(fā)作和神經(jīng)病理學(xué)改變的危險(xiǎn)大為增加。 （8）為預(yù)防使用對(duì)比劑后的急性腎功能衰竭，對(duì)已有腎功能損害和糖尿病的病人需特別注意．因?yàn)樗麄兊奈ｋU(xiǎn)性較大。異型球蛋白血癥（多發(fā)性骨髓瘤病和Waldenstrom巨球蛋白血癥）的病人危險(xiǎn)性也較大。 2、預(yù)防措施： （1）確定有高危因素的病人。 （2）確保體內(nèi)有充足的水分。如有必要，可在檢查前由靜脈維持輸液直到對(duì)比劑從腎臟清除。 （3）在對(duì)比劑清除之前避免任何加重腎臟負(fù)擔(dān)的腎毒性藥物、口服膽囊對(duì)比劑、動(dòng)脈鉗閉術(shù)、腎動(dòng)脈成形術(shù)或其它大型手術(shù)。 （4）推遲再次造影檢查直到腎功能恢復(fù)至檢查前水平。 （5）為防止乳酸性酸中毒，在對(duì)使用二甲雙胍的糖尿病人血管內(nèi)注射含碘對(duì)比劑前，必須測(cè)定血清肌酐水平。對(duì)于血清肌酐／腎功能正常的患者：在注射對(duì)比劑時(shí)必須停用二甲雙胍并在48小時(shí)內(nèi)不能恢復(fù)用藥，或直至腎功能／血清肌酐達(dá)正常值。對(duì)于血清肌酐／腎功能不正常的患者必須停用二甲雙胍并將對(duì)比齊檢查推遲至48小時(shí)后。只有在腎功能／血清肌酐水平恒定后才能恢復(fù)二甲雙胍的用藥。對(duì)有些腎功能不正?；蛭粗募本炔±t(yī)生必須評(píng)估使用對(duì)比劑檢查的利弊，并需采取預(yù)防措施停用二甲雙胍、給病人充足的水分、監(jiān)測(cè)腎功能和仔細(xì)觀察乳酸性酸中毒的癥狀。 （6）嚴(yán)重肝腎功能不全的病人需特別注意，因?yàn)檫@些病人清除對(duì)比劑的時(shí)間明顯延長(zhǎng)。血透的病人可能接受對(duì)比劑檢查，在注射對(duì)比劑后立即進(jìn)行血液透析不是必須的，因?yàn)闆](méi)有證據(jù)表明血液透析能保護(hù)腎功能損害的病人不得對(duì)比劑腎病。 （7）含碘對(duì)比劑可加重重癥肌無(wú)力的癥狀。嗜鉻細(xì)胞瘤病人在介入治療時(shí)應(yīng)給予預(yù)防高血壓危象的α受體阻滯劑。甲亢病人也需特別注意。多發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的病人在使用碘對(duì)比劑后有發(fā)展成甲亢的可能。應(yīng)清楚地認(rèn)識(shí)到早產(chǎn)兒在使用對(duì)比劑后有短暫性甲減的可能。 （8）目前尚無(wú)威視派克外滲的報(bào)道。但由于威視派克是等滲的．一旦外滲．它所引起的局部疼痛和水腫比高滲對(duì)比劑引起的癥狀輕。常規(guī)處理方法為抬高患肢和局部冷敷。萬(wàn)一發(fā)生隔室綜合癥需手術(shù)減壓。 3、觀察時(shí)間：對(duì)比后的病人應(yīng)至少觀察30分鐘，因?yàn)榇蠖鄶?shù)的嚴(yán)重不良反應(yīng)都發(fā)生在這段時(shí)間。然而，經(jīng)驗(yàn)表明過(guò)敏反應(yīng)可能發(fā)生在幾小時(shí)甚至幾天后。 4、孕婦及哺乳期婦女用藥：人類(lèi)妊娠期間使用本品的安全性并未確立。實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物研究的結(jié)果并未直接或間接表明對(duì)人類(lèi)生殖、胚胎或胎兒發(fā)育、妊娠過(guò)程、圍產(chǎn)期及產(chǎn)后的損害作用。因?yàn)樵谌焉锏娜魏螘r(shí)候都應(yīng)避免射線的照射，所以無(wú)論使用對(duì)比劑與否，在對(duì)妊娠婦女進(jìn)行X線檢查前必須慎重權(quán)衡利弊。本品不應(yīng)用于妊娠婦女，除非利大于弊，并且臨床醫(yī)生認(rèn)為必需。對(duì)比劑在人類(lèi)乳汁中的排出量未知．雖然估計(jì)很少，但在使用本品前應(yīng)停止母乳喂養(yǎng)，并持續(xù)到至少24小時(shí)后。 5、兒童用藥：見(jiàn)用法與用量項(xiàng)下內(nèi)容。 6、老年用藥：與其他成年人用藥劑量相同。 7、藥物過(guò)量：具有正常腎功能的病人不易發(fā)生藥物過(guò)量。檢查的持續(xù)時(shí)間很重要，因?yàn)槟I臟耐受大劑量對(duì)比劑的能力有限（t1/2-2小時(shí)）。萬(wàn)一過(guò)量，必須通過(guò)輸液糾正水電解質(zhì)的不平衡，并連續(xù)監(jiān)測(cè)腎功能至少3天，如需要可進(jìn)_血透以清除碘克沙醇。沒(méi)有特殊的拮抗劑。

輸液相關(guān)反應(yīng) Hunterase給藥的患者可能發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)。最常見(jiàn)的輸液相關(guān)反應(yīng)大多數(shù)為輕中度，包括皮膚反應(yīng)(蕁麻疹、皮疹、瘙癢)、發(fā)熱、頭痛、高血壓和潮紅。通過(guò)減慢輸注速率、中斷輸注或給予藥物(抗組胺藥和/或皮質(zhì)類(lèi)固醇)可以治療或改善輸液相關(guān)反應(yīng)。 速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)和超敏反應(yīng) 在Hunterase臨床試驗(yàn)及應(yīng)用中尚未觀察到危及生命的嚴(yán)重速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，但在輸注Hunterase的同類(lèi)藥物期間觀察到一-些患者發(fā)生危及生命的嚴(yán)重速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，反應(yīng)包括呼吸窘迫、缺氧、低血壓、驚厥發(fā)作和/或血管性水腫。由于可能發(fā)生輸注期間嚴(yán)重速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，因此輸注Hunterase時(shí)應(yīng)準(zhǔn)備好隨時(shí)可用的適當(dāng)醫(yī)療支持措施。如發(fā)生輸注期間嚴(yán)重速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，則后續(xù)輸注應(yīng)在輸注前或期間通過(guò)使用抗組胺藥和/或皮質(zhì)類(lèi)固醇、減緩Hunterase輸注速率和/或提前停用Hunterase (如果出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀)進(jìn)行管理。 與給藥相關(guān)的急性呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥 呼吸功能受損或急性呼吸道疾病患者因輸液反應(yīng)而發(fā)生危及生命的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)可能更高。 急性心肺功能衰竭風(fēng)險(xiǎn) 在Hunterase臨床試驗(yàn)及上市應(yīng)用中尚未發(fā)現(xiàn)急性心