西拉普利片

艾度硫酸酯酶β注射液

本品主要成份為：西拉普利。其化學(xué)名稱為：9(S)[[1(S)-(乙氧羧基)-3-苯丙基]氨基]-八氫-10-氧代-6H-噠嗪并[1,2]二氮-1(S)羧酸-水合物。

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 輔料:磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉，氯化鈉，聚山梨酯20，注射用水適量。

上海羅氏制藥有限公司

北?？党?北京)醫(yī)藥科技有限公司

國藥準(zhǔn)字H19990344

國藥準(zhǔn)字SJ20200022

用于治療各種程度原發(fā)性高血壓和腎性高血壓，也可與洋地黃和（或）利尿劑合用作為治療慢性心力衰竭的輔助藥物。

用于確診的黏多糖貯積癥Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特綜合征）患者的酶替代治療。本品尚未在38個(gè)月齡以下兒童中開展臨床試驗(yàn)。

口服：應(yīng)在每天的同一時(shí)間內(nèi)服藥，餐前或餐后服藥均可。1?原發(fā)性高血壓：通常劑量是2.5～5.0mg，每日一次。推薦的起始劑量為1mg片劑，每日1次。起始劑量很少能達(dá)到所需的療效，應(yīng)根據(jù)每個(gè)病人的血壓情況分別調(diào)整劑量。如每日1次5mg仍不能控制血壓時(shí)，則可加用非潴鉀利尿藥以增強(qiáng)其降壓效果。2?腎性高血壓：與原發(fā)性高血壓相比，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑能更顯著地減低腎性高血壓。所以治療腎性高血壓時(shí)，起始劑量應(yīng)為0.5mg或0.25mg，每日1次。維持劑量應(yīng)按個(gè)體調(diào)整。3?服用利尿劑的高血壓病人：在治療前2～3天，應(yīng)停用利尿劑以減少可能發(fā)生的癥狀性低血壓。但如需要，以后可再恢復(fù)使用。這類病人的推薦起始劑量為0.5mg，每日1次。4?慢性心力衰竭：可與洋地黃和(或)利尿劑聯(lián)合使用治療慢性心力衰竭，起始劑量應(yīng)以0.5mg，每日一次，并在嚴(yán)格的醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。可根據(jù)耐受情況及臨床狀況將劑量增加至1mg，每日1次的最大維持劑量。此外，若需要把維持劑量調(diào)整至1～2.5mg之間，應(yīng)根據(jù)病人的反應(yīng)、臨床狀況及耐受性而進(jìn)行調(diào)整。通常最大劑量為5mg，每日1次。　臨床試驗(yàn)結(jié)果證明，慢性心力衰竭病人的西拉普利拉清除率與肌酐清除率相互關(guān)聯(lián)，因此慢性心力衰竭和腎功能不全病人應(yīng)按腎功能調(diào)整用藥劑量。（見下表）　肌酐清除率起始劑量最大劑量　?。?0ml/min　　1mg每日1次　　5mg每日1次　　10～4ml/min　　0.5mg每日1次　　2.5mg每日1次　?。?0ml/min　根據(jù)血壓情況　0.25～0.5mg每周1～2次需要血液透析的病人，應(yīng)在不進(jìn)行透析時(shí)服用，劑量應(yīng)根據(jù)血壓情況調(diào)整。如同其他血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑一樣，使用高流量聚丙烯腈膜透析時(shí)會(huì)產(chǎn)生過敏反應(yīng)，要避免這種情況，就應(yīng)改用其他降壓藥，或是改換透析膜種類。5?肝硬化：在極少情況下肝硬化病人需服用。由于可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的低血壓，故必須以0.5mg或0.25mg每日1次的起始劑量謹(jǐn)慎用藥。6?老年人：以每日0.5mg片劑作為起始劑量進(jìn)行治療，并根據(jù)不同病人的耐受性、療效及臨床狀況以1～2.5mg的維持劑量用藥。7?兒童：由于尚未定出對(duì)兒童的藥物效能及安全范圍，故尚無法推薦兒童服用方案。

1.推薦劑量 Hunterase的推薦劑量方案為0.5mg/kg體重，每周一次靜脈輸注。Hunterase是一種靜脈注射濃縮液，使用前須采用100 mL 0.9％氯化鈉注射液稀釋。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取體積為3.0 mL,僅供一次性使用。 建議使用配備0.2微米(um)過濾器的輸液器。 應(yīng)在1-3小時(shí)內(nèi)完成總體積輸注。如果發(fā)生輸液反應(yīng)，患者可能需要延長(zhǎng)輸注時(shí)間，但是，輸注時(shí)間不應(yīng)超過8小時(shí)。在輸注開始前15分鐘內(nèi)，初始輸注速率應(yīng)為8 mL/hr。如果輸注的耐受性良好，可每15分鐘增加8 mL/hr，以在規(guī)定時(shí)間內(nèi)給予全部藥液量。但是，輸注速率不得超過100 mL/hr。如果發(fā)生輸液反應(yīng)，根據(jù)臨床判斷，可以減慢輸注速率和/或暫停輸注，或停止輸注。Hunterase不應(yīng)在輸液管內(nèi)與其他產(chǎn)品同時(shí)進(jìn)行輸注。 2.制備和給藥說明 使用無菌技術(shù)，Hunterase應(yīng)由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行制備和給藥。 根據(jù)患者的體重和0.5mg/kg推薦劑量確定應(yīng)給予的Hunterase總體積和所需藥瓶數(shù)量。 患者體重(kg) x0.5 mg

1?對(duì)該藥或其他血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑過敏或患有腹水的病人。 2?主動(dòng)脈瓣狹窄或心臟流出道阻塞病人。 3?單側(cè)或雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄病人。

以下內(nèi)容包括本品臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)、免疫原性、.上市 后不良反應(yīng)以及同類藥品的不良反應(yīng)4個(gè)部分。 由于臨床試驗(yàn)是在各種不同條件下進(jìn)行的，因此觀察到的某種藥物臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與其它藥物臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率相比較，可能也不能反映臨床實(shí)踐中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率。 1.本品臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng) 截至目前，本品進(jìn)行了3項(xiàng)臨床試驗(yàn)，每周一次接受Hunterase治療的患者在臨床試驗(yàn)期間發(fā)生的所有不良反應(yīng)如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn):_對(duì)31名6至35歲并患有MPSⅡ的男性患者進(jìn)行了一項(xiàng)為期24周、單盲、活性藥物對(duì)照的Hunterase 臨床試驗(yàn)。31名患者均為既往接受過酶替代治療的韓國人，所有受試者隨機(jī)分配至三個(gè)試驗(yàn)組(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受試者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受試者；以及活性對(duì)照藥Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受試者)。該試驗(yàn)中，Hunterase的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)(發(fā)生率)分別為: 0.5 mg/kg組發(fā)生蕁麻疹1例(10％)，瘙癢1例(10％)，病情

兒童注意事項(xiàng)： 由于尚未定出對(duì)兒童的藥物效能及安全范圍，故尚無法推薦兒童服用方案。 妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 孕婦禁用。 尚不明確本品是否能進(jìn)入人類乳汁中，但由于動(dòng)物資料顯示少量小鼠乳汁含有西拉普利拉，故哺乳期婦女不應(yīng)使用本品。

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖貯積癥Ⅱ 型患者中開展臨床試驗(yàn)，尚不清楚對(duì)人體的潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此除非有明確的必要性，否則妊娠期間不建議使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可經(jīng)人乳汁分泌，本品應(yīng)慎用于哺乳期女性。

本品為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，口服吸收轉(zhuǎn)化為藥理活性的西拉普利拉，它使血管緊張素Ⅰ不能轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ，并使血漿腎素活性增高、醛固酮分泌減少，從而使血管舒張、血管阻力降低而產(chǎn)生降壓作用。

藥理作用 黏多糖貯積癥Ⅱ型(MPS Ⅱ，也稱亨特綜合征)是一種X染色體連鎖隱性疾病，由溶酶體酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多種細(xì)胞的溶酶體中逐漸積累，導(dǎo)致細(xì)胞充血、器官腫大、組織破壞及系統(tǒng)功能障礙。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供細(xì)胞溶酶體攝取，該酶寡糖鏈上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可與細(xì)胞表面的M6P受體結(jié)合，進(jìn)入細(xì)胞溶酶體分解代謝積累的GAG。 毒理研究 遺傳毒性 尚未開展艾度硫酸酯酶β的遺傳毒性試驗(yàn)。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次靜脈注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以體表面積計(jì)算,約為人體推薦周劑量的1.6 倍)，對(duì)雄性大鼠的生育力未見明顯影響。尚未在雌性動(dòng)物中開展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性試驗(yàn)。 致癌性尚未開展艾度硫酸酯酶β的長(zhǎng)期致癌性試驗(yàn)。

1.用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療偶見癥狀性低血壓。特別是因嘔吐、腹瀉，先已服用利尿劑、低鈉飲食或血透后腹水低鈉或低血容量的病人。 2.急性低血壓病人必須平臥休息，必要時(shí)靜脈滴注氯化鈉注射液水或擴(kuò)容劑。 3.慢性心力衰竭病人用可能會(huì)導(dǎo)致血壓顯著降低。 4.外科麻醉：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑與具有降壓作用的外科麻醉劑合用時(shí)，能導(dǎo)致動(dòng)脈性低血壓，發(fā)生這種情況時(shí)，則應(yīng)以靜脈輸液法擴(kuò)大血容量。無效時(shí)，應(yīng)靜脈滴注血管緊張素Ⅱ。 5.過敏樣反應(yīng)：雖然過敏樣反應(yīng)機(jī)制尚未確立，但已有臨床顯示，病人在服用血管緊張素轉(zhuǎn)換

輸液相關(guān)反應(yīng) Hunterase給藥的患者可能發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)。最常見的輸液相關(guān)反應(yīng)大多數(shù)為輕中度，包括皮膚反應(yīng)(蕁麻疹、皮疹、瘙癢)、發(fā)熱、頭痛、高血壓和潮紅。通過減慢輸注速率、中斷輸注或給予藥物(抗組胺藥和/或皮質(zhì)類固醇)可以治療或改善輸液相關(guān)反應(yīng)。 速發(fā)過敏反應(yīng)和超敏反應(yīng) 在Hunterase臨床試驗(yàn)及應(yīng)用中尚未觀察到危及生命的嚴(yán)重速發(fā)型過敏反應(yīng)，但在輸注Hunterase的同類藥物期間觀察到一-些患者發(fā)生危及生命的嚴(yán)重速發(fā)型過敏反應(yīng)，反應(yīng)包括呼吸窘迫、缺氧、低血壓、驚厥發(fā)作和/或血管性水腫。由于可能發(fā)生輸注期間嚴(yán)重速發(fā)型過敏反應(yīng)，因此輸注Hunterase時(shí)應(yīng)準(zhǔn)備好隨時(shí)可用的適當(dāng)醫(yī)療支持措施。如發(fā)生輸注期間嚴(yán)重速發(fā)型過敏反應(yīng)，則后續(xù)輸注應(yīng)在輸注前或期間通過使用抗組胺藥和/或皮質(zhì)類固醇、減緩Hunterase輸注速率和/或提前停用Hunterase (如果出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀)進(jìn)行管理。 與給藥相關(guān)的急性呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥 呼吸功能受損或急性呼吸道疾病患者因輸液反應(yīng)而發(fā)生危及生命的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)可能更高。 急性心肺功能衰竭風(fēng)險(xiǎn) 在Hunterase臨床試驗(yàn)及上市應(yīng)用中尚未發(fā)現(xiàn)急性心